Обменные процессы: Как улучшить обмен веществ в организме — что делать, чтобы наладить метаболизм, продукты нормализующие пищеварение

Вернуться в Healio

Метаболические пути

В интерактивном режиме, показанном вверху страницы, мышечные клетки рассматриваются как один тип клеток. Но на самом деле у нас есть несколько типов мышц. Все мышцы похожи в том, что они сокращаются, и они могут выполнять большинство одинаковых метаболических реакций. И все же каждый тип индивидуален.

Сердце состоит из клеток сердечной мышцы.Эти клетки сжигают очень мало глюкозы. В качестве топлива они используют в основном жирные кислоты и не накапливают гликоген.

Листы гладкомышечных клеток обволакивают кровеносные сосуды, пищеварительный тракт и многие наши органы. Они работают вне нашего контроля и осознания, например, проталкивают пищу по мере ее переваривания и регулируют кровяное давление. Гладкомышечные клетки могут накапливать гликоген и сжигать как глюкозу, так и жирные кислоты, как описано выше.

Скелетные мышцы — самый распространенный тип.Эти мышцы прикрепляются к нашим костям и координируют все наши произвольные движения. Они хранят большую часть гликогена в организме и могут сжигать как глюкозу, так и жирные кислоты. Работающая мышечная клетка может проходить через АТФ примерно в 100 раз быстрее, чем мышца в состоянии покоя. По мере увеличения рабочей нагрузки скелетные мышцы начинают сжигать больше глюкозы.

Скелетные мышцы подразделяются на быстро и медленно сокращающиеся клетки. У всех нас есть оба типа, но у людей они есть в разных пропорциях. Медленно сокращающиеся клетки более многочисленны у марафонцев, и они постоянно сжигают топливо в течение продолжительных периодов времени.Эти клетки заполнены митохондриями, и во время упражнений они, как правило, полностью расщепляют сахар на углекислый газ и воду.

Быстросокращающиеся клетки более многочисленны у спринтеров. В этих клетках меньше митохондрий, но они сокращаются сильнее, чем медленно сокращающиеся клетки. Быстро сокращающиеся клетки работают короткими импульсами и генерируют большую часть своего АТФ посредством гликолиза. Вместо того, чтобы полностью окислять глюкозу, они расщепляют ее до 3-углеродного пирувата, а затем до лактата (также называемого молочной кислотой).Лактат может поглощаться и сжигаться сердечными мышцами и медленно сокращающимися мышечными клетками, или он может поглощаться печенью и снова собираться вместе, чтобы произвести глюкозу.

Типы мышечных клеток

4.1: Обзор метаболизма — Medicine LibreTexts

Навыки для развития

• Обобщите, как получается и используется энергия из энергетических питательных веществ, а также как и где она сохраняется в организме для дальнейшего использования.
• Объясните роль энергии в процессе построения тканей и органов.

В различных главах этого текста мы исследовали метаболизм углеводов, липидов и белков. В следующем разделе мы соберем эту информацию, чтобы получить четкое представление о важности метаболизма в питании человека.

Метаболизм определяется как сумма всех химических реакций, необходимых для поддержания клеточной функции и, следовательно, жизни организма. Метаболизм подразделяется на катаболизм, относящийся ко всем метаболическим процессам, участвующим в распаде молекул, или анаболизм, который включает все метаболические процессы, участвующие в создании более крупных молекул.Как правило, катаболические процессы высвобождают энергию, а анаболические процессы потребляют энергию. Общими целями метаболизма являются передача энергии и транспортировка вещества. Энергия преобразуется из пищевых макроэлементов в клеточную энергию, которая используется для выполнения клеточной работы. Метаболизм преобразует макроэлементы в вещества, которые клетка может использовать для роста и воспроизводства, а также в продукты жизнедеятельности.

В главе 5 вы узнали, что ферменты — это белки и что их задача — катализировать химические реакции.(Напомним, что слово «катализирует» означает ускорение химической реакции и снижение энергии, необходимой для завершения химической реакции, без использования катализатора в реакции.) Без ферментов химические реакции не могли бы происходить с достаточно высокой скоростью и были бы использовать слишком много энергии для существования жизни. Метаболический путь представляет собой серию ферментативных реакций, которые превращают исходный материал (известный как субстрат) в промежуточные продукты, которые являются субстратами для следующих ферментативных реакций в этом пути, пока, наконец, не будет синтезирован конечный продукт последней ферментативной реакцией. в пути.Некоторые метаболические пути сложны и включают множество ферментативных реакций, а другие включают лишь несколько химических реакций.

Для обеспечения клеточной эффективности метаболические пути, участвующие в катаболизме и анаболизме, регулируются согласованно в зависимости от энергетического статуса, гормонов, уровней субстрата и конечных продуктов. Согласованная регуляция метаболических путей предотвращает неэффективное построение клетками молекулы, когда она уже доступна. Так же, как было бы неэффективно строить стену в то время, когда она разрушается, для клетки неэффективно с метаболической точки зрения синтезировать жирные кислоты и одновременно разрушать их.

Катаболизм пищевых молекул начинается, когда пища попадает в рот, поскольку фермент слюнной амилазы инициирует расщепление углеводов. Весь процесс пищеварения превращает крупные полимеры в пище в мономеры, которые могут усваиваться. Углеводы расщепляются на моносахариды, липиды — на жирные кислоты, а белки — на аминокислоты. Эти мономеры всасываются в кровоток либо напрямую, как в случае с моносахаридами и аминокислотами, либо переупаковываются в кишечных клетках для транспортировки непрямым путем через лимфатические сосуды, как в случае с жирными кислотами и другими жирорастворимыми молекулами.После всасывания кровь переносит питательные вещества к клеткам. Клетки, которым требуется энергия или строительные блоки, забирают питательные вещества из крови и перерабатывают их катаболическим или анаболическим путем. Системам органов тела требуется топливо и строительные блоки для выполнения многих функций организма, таких как переваривание, всасывание, дыхание, перекачивание крови, транспортировка питательных веществ внутрь и отходы, поддержание температуры тела и создание новых клеток. Моносахариды, липиды расщепляются на жирные кислоты, а белки — на аминокислоты.Эти мономеры всасываются в кровоток либо напрямую, как в случае с моносахаридами и аминокислотами, либо переупаковываются в кишечных клетках для транспортировки непрямым путем через лимфатические сосуды, как в случае с жирными кислотами и другими жирорастворимыми молекулами. После всасывания кровь переносит питательные вещества к клеткам. Клетки, которым требуется энергия или строительные блоки, забирают питательные вещества из крови и перерабатывают их катаболическим или анаболическим путем. Системам органов тела требуется топливо и строительные блоки для выполнения многих функций организма, таких как переваривание, поглощение, дыхание, перекачивание крови, транспортировка питательных веществ внутрь и отходы, поддержание температуры тела и создание новых клеток.

Рисунок \ (\ PageIndex {1} \) : Метаболизм подразделяется на метаболические пути, которые разрушают молекулы, выделяющие энергию (катаболизм), и молекулы, которые потребляют энергию, создавая более крупные молекулы (анаболизм).

Энергетический метаболизм более конкретно относится к метаболическим путям, которые высвобождают или хранят энергию. Некоторые из них являются катаболическими путями, такими как гликолиз (расщепление глюкозы), β-окисление (расщепление жирных кислот) и катаболизм аминокислот.Другие являются анаболическими путями и включают те, которые участвуют в накоплении избыточной энергии (например, гликогениз) и синтезе триглицеридов (липогенез). В таблице \ (\ PageIndex {1} \) приведены некоторые катаболические и анаболические пути и их функции в энергетическом обмене.

Катаболизм: Разрушение

Все клетки настроены на свой энергетический баланс.Когда уровень энергии высокий, клетки строят молекулы, а когда уровень энергии низкий, запускаются катаболические пути для производства энергии. Глюкоза является предпочтительным источником энергии для большинства тканей, но жирные кислоты и аминокислоты также могут катаболизироваться до молекулы клеточной энергии, АТФ. Катаболизм питательных веществ в энергию можно разделить на три стадии, каждая из которых включает индивидуальные метаболические пути. Три стадии расщепления питательных веществ позволяют клеткам переоценить свои потребности в энергии, поскольку конечные продукты каждого пути могут быть переработаны в энергию или направлены на анаболические пути.Кроме того, промежуточные продукты метаболических путей иногда могут быть переведены на анаболические пути после удовлетворения потребностей клетки в энергии. Три стадии расщепления питательных веществ следующие:

Распад глюкозы начинается с гликолиза, который представляет собой десятиэтапный метаболический путь, дающий два АТФ на молекулу глюкозы; гликолиз происходит в цитозоле и не требует кислорода. Помимо АТФ, конечные продукты гликолиза включают две трехуглеродные молекулы, называемые пируватом.У пирувата есть несколько метаболических судеб. Во-первых, если кислорода недостаточно, он превращается в лактат, а затем отправляется в печень. Во-вторых, если кислорода достаточно и клетке нужна энергия, она направляется в митохондрии и входит в цикл лимонной кислоты (или цикл Кори или цикл Кребса), или три, он может быть преобразован в другие молекулы (анаболизм).

Пируват, который транспортируется в митохондрии, отщепляет один из атомов углерода, образуя ацетил-КоА. Ацетил-КоА, двухуглеродная молекула, характерная для метаболизма глюкозы, липидов и белков, вступает во вторую стадию энергетического метаболизма, цикл лимонной кислоты.Это необратимый процесс. Распад жирных кислот начинается с катаболического пути, известного как β-окисление, которое происходит в митохондриях. В этом катаболическом пути четыре ферментативных этапа последовательно удаляют двухуглеродные молекулы из длинных цепочек жирных кислот, давая молекулы ацетил-КоА. В случае аминокислот, как только азот удален (дезаминирован) из аминокислоты, оставшийся углеродный скелет может быть ферментативно преобразован в ацетил-КоА или какой-либо другой промежуточный продукт цикла лимонной кислоты.

В лимонной кислоте цикл ацетил-КоА соединен с четырехуглеродной молекулой. В этом многоступенчатом пути два атома углерода теряются при образовании двух молекул углекислого газа. Энергия, полученная при разрыве химических связей в цикле лимонной кислоты, преобразуется в еще две молекулы АТФ (или их эквиваленты) и высокоэнергетические электроны, которые переносятся молекулами, никотинамидадениндинуклеотид (NADH) и флавинадениндинуклеотид (FADH _{). 2} ). НАДН и ФАДН ₂ переносят электроны (водород) к внутренней мембране митохондрий, где происходит третья стадия синтеза энергии, в так называемой цепи переноса электронов.В этом метаболическом пути происходит последовательный перенос электронов между несколькими белками и синтезируется АТФ. Также образуется вода.

Весь процесс катаболизма питательных веществ химически подобен горению, поскольку при сжигании молекул углерода производятся углекислый газ, вода и тепло. Однако многие химические реакции катаболизма питательных веществ замедляют распад молекул углерода, так что большая часть энергии может быть захвачена, а не преобразована в тепло и свет. Полный катаболизм питательных веществ эффективен на 30-40%, поэтому часть энергии выделяется в виде тепла.Тепло является жизненно важным продуктом катаболизма питательных веществ и участвует в поддержании температуры тела. Если бы клетки были слишком эффективны в преобразовании энергии питательных веществ в АТФ, люди не выдержали бы до следующего приема пищи, так как они бы умерли от переохлаждения.

Мы измеряем энергию в калориях, которые представляют собой количество энергии, высвобождаемой для подъема одного грамма воды на один градус Цельсия. Пищевые калории измеряются в ккал, калориях или 1000 калориях. При сжигании углеводов выделяется 4 ккал / г .; белки производят 4 ккал / г; жир производит 9 ккал / г; а алкоголь производит 7 ккал / г.

Из некоторых аминокислот удаляется азот, после чего они попадают в цикл лимонной кислоты для производства энергии. Азот включается в мочевину, а затем удаляется с мочой. Углеродный скелет превращается в пируват или непосредственно входит в цикл лимонной кислоты. Эти аминокислоты называются глюконеогенными, потому что они могут использоваться для производства глюкозы. Аминокислоты, которые дезаминируются и становятся ацетил-КоА, называются кетогенными аминокислотами и никогда не могут стать глюкозой.

Жирные кислоты никогда не превращаются в глюкозу, но являются важным источником энергии.Они разбиты на две углеродные единицы в процессе, называемом бета-окислением, и входят в цикл лимонной кислоты как ацетил-КоА. В присутствии глюкозы эти две углеродные единицы входят в цикл лимонной кислоты и сжигаются, чтобы получить энергию (АТФ) и произвести побочный продукт CO ₂ . Если уровень глюкозы низкий, образуются кетоны. Кетоновые тела можно сжигать для получения энергии. Мозг может использовать кетоны.

Анаболизм: Здание

Энергия, выделяемая катаболическими путями, поддерживает анаболические пути построения макромолекул, таких как белки РНК и ДНК, и даже целых новых клеток и тканей.Анаболические пути необходимы для создания новой ткани, такой как мышцы, после продолжительных упражнений или ремоделирования костной ткани, процесса, включающего как катаболические, так и анаболические пути. Анаболические пути также создают молекулы-накопители энергии, такие как гликоген и триглицериды. Промежуточные звенья катаболических путей энергетического метаболизма иногда отвлекаются от производства АТФ и вместо этого используются в качестве строительных блоков. Это происходит, когда клетка находится в положительном энергетическом балансе. Например, промежуточное соединение цикла лимонной кислоты, α-кетоглутарат, может быть анаболически переработано в аминокислоты глутамат или глутамин, если они необходимы.Напомним, что человеческий организм способен синтезировать одиннадцать из двадцати аминокислот, входящих в состав белков. Все метаболические пути синтеза аминокислот ингибируются конкретной аминокислотой, которая является конечным продуктом данного пути. Таким образом, если в клетке достаточно глутамина, он отключает его синтез.

Анаболические пути регулируются их конечными продуктами, но тем более энергетическим состоянием клетки. Когда энергии достаточно, по мере необходимости будут построены более крупные молекулы, такие как белок, РНК и ДНК.В качестве альтернативы, когда энергии недостаточно, белки и другие молекулы будут разрушаться и катаболизироваться с высвобождением энергии. Яркий пример этого — у детей с маразмом. У этих детей серьезно нарушены функции организма, что часто приводит к смерти от инфекции. Дети с маразмом страдают от голода по калориям и белку, которые необходимы для выработки энергии и создания макромолекул. Отрицательный энергетический баланс у детей с маразмом приводит к разрушению мышечной ткани и тканей других органов в попытке выжить в организме.Из-за значительного уменьшения мышечной ткани дети с маразмом выглядят истощенными или «истощенными мышцами».

Рисунок \ (\ PageIndex {2} \): Метаболический путь глюконеогенеза

В гораздо менее серьезном примере у человека также наблюдается отрицательный энергетический баланс между приемами пищи. За это время уровень глюкозы в крови начинает падать. Чтобы восстановить нормальный уровень глюкозы в крови, стимулируется анаболический путь, называемый глюконеогенезом.Глюконеогенез — это процесс построения молекул глюкозы из определенных аминокислот, который происходит в основном в печени (рисунок \ (\ PageIndex {2} \)). Печень экспортирует синтезированную глюкозу в кровь для использования другими тканями.

Накопитель энергии

Напротив, в «сытом» состоянии (когда уровни энергии высоки) будет накапливаться дополнительная энергия из питательных веществ. Глюкоза может храниться только в мышцах и тканях печени. В этих тканях он хранится в виде гликогена, сильно разветвленной макромолекулы, состоящей из тысяч мономеров глюкозы, скрепленных химическими связями.Мономеры глюкозы соединяются анаболическим путем, называемым гликогенезом. На каждую хранящуюся молекулу глюкозы используется одна молекула АТФ. Следовательно, для хранения энергии требуется энергия. Уровни гликогена быстро достигают своего физиологического предела, и когда это происходит, избыток глюкозы превращается в жир. Клетка с положительным энергетическим балансом обнаруживает высокую концентрацию АТФ, а также ацетил-КоА, продуцируемого катаболическими путями. В ответ катаболизм отключается и включается синтез триглицеридов, который происходит посредством анаболического пути, называемого липогенезом.Новообразованные триглицериды транспортируются в жировые клетки, называемые адипоцитами. Жир является лучшей альтернативой гликогену для хранения энергии, поскольку он более компактен (на единицу энергии) и, в отличие от гликогена, организм не накапливает воду вместе с жиром. Вода весит очень много, и увеличение запасов гликогена, которые сопровождаются водой, резко увеличивает массу тела. Когда в организме положительный энергетический баланс, избыток углеводов, липидов и белков превращается в жир.

Ключевые выводы

• Общими целями метаболизма являются передача энергии и транспортировка вещества. Метаболизм определяется как сумма всех химических реакций, необходимых для поддержания клеточной функции, и подразделяется на катаболизм (относящийся ко всем метаболическим процессам, участвующим в распаде молекул) или анаболизм (который включает все метаболические процессы, участвующие в создании более крупных молекул). Как правило, катаболические процессы высвобождают энергию, а анаболические процессы потребляют энергию.
• Метаболический путь представляет собой серию ферментативных стадий, которые преобразуют субстрат (исходный материал) в промежуточные продукты, которые являются субстратами для протекающих ферментативных реакций, пока, наконец, не будет синтезирован конечный продукт последней ферментативной реакцией в этом пути.
• Системам органов организма требуется топливо и строительные блоки для переваривания, поглощения, дыхания, перекачивания крови, транспортировки питательных веществ внутрь и выведения отходов, поддержания температуры тела и создания новых клеток среди множества других функций.
• Когда уровни энергии высоки, клетки строят молекулы, а когда уровни энергии низкие, катаболические пути стимулируются для высвобождения энергии.
• Энергия, выделяемая катаболическими путями, поддерживает анаболические пути построения более крупных макромолекул.
• В «сытом» состоянии (когда уровни энергии высоки) дополнительное питательное топливо будет храниться в виде гликогена или триглицеридов.

Обсуждение стартеров

1. Обсудите практичность хранения энергии в ранних человеческих цивилизациях и последствия этих метаболических процессов в современном мире.Вернитесь к истории индейцев пима в главе 1 «Питание и вы» и к концепции «гена бережливости».
2. Может ли человек с избыточным весом винить свой лишний вес в замедленном метаболизме?

Метаболические пути — обзор

Полиоловый путь

Метаболических путей внутриклеточного метаболизма глюкозы бесчисленное множество. Было показано, что активация пути полиола играет важную роль в развитии некоторых осложнений сахарного диабета, таких как катаракта, ретинопатия и невропатия, но ее участие в развитии нефропатии остается гораздо менее изученным.Многие из ранних, но не поздних признаков диабетической почечной недостаточности можно объяснить активацией пути полиола. Альдозоредуктаза, первый и ограничивающий скорость фермент в этом пути, катализирует НАДФН-зависимое восстановление гексозных или пентозных сахаров до их соответствующих сахарных спиртов или полиолов (121). Ткани, которым не требуется инсулин для усвоения глюкозы (почки, хрусталик, сетчатка и периферические нервы), подвергаются относительно большей нагрузке внутриклеточной глюкозы. Повышенное окисление сорбита до фруктозы через фруктозодегидрогеназу связано с восстановлением NAD ⁺ до NADH, а более низкое цитозольное соотношение NADH / NAD ⁺ может привести к аномалиям клеточной функции, включая истощение myo -инозита, Генерация ROS, стимуляция PKC и даже продукция TGF-β (24, 86, 271).Гломерулярная гиперфильтрация у крыс с диабетом может быть уменьшена путем введения сорбинила, ингибитора альдозоредуктазы (77). В небольшом рандомизированном исследовании субъектов с нормоальбуминурическим диабетом 1 типа поналрестат (карбоксилатсодержащий ингибитор альдозоредуктазы) снижал почечную гиперфильтрацию (179). Экскреция альбумина с мочой у крыс с диабетом также снижалась при терапии ингибиторами альдозоредуктазы (18, 29). Сообщалось, что кормление сорбинилом диабетических крыс уменьшает ширину GBM (137), а стимуляция высокой глюкозой экспрессии коллагена типа IV в культивируемых клетках проксимальных канальцев может быть отменена с помощью сорбинила, хотя клеточная гипертрофия не предотвращается (20).Однако долгосрочные эффекты ингибирования пути полиола на накопление внеклеточного матрикса в почках не всегда были благоприятными. Статил ингибитора альдозоредуктазы не уменьшал выраженность гломерулосклероза у диабетических крыс через 7 месяцев, несмотря на нормализацию уровней сорбита в эритроцитах с помощью этого препарата (47).

Путь сорбита может также продуцировать метаболиты, способные неферментативно гликировать внутриклеточные белки (см. Последующие разделы), которые могут дополнительно фосфорилироваться с помощью новых путей, которые активируются при сахарном диабете.Сорбитол-3-фосфат, фруктозо-3-фосфат, 3-дезоксиглюкозон и другие неидентифицированные метаболиты увеличиваются в эритроцитах пациентов с диабетом и могут участвовать в гликировании белков и сшивании (181, 219). Такие исследования обеспечивают интригующую патогенетическую связь между продуктами пути полиола (или других путей метаболизма глюкозы) и реакциями неферментативного гликирования.

Метаболические пути — обзор

Обзор метаболических путей

Гликолиз : мультиферментная серия реакций, которые превращают глюкозу в пируват с последующим либо преобразованием в лактат и экспортом из клетки, либо окислением через цикл TCA.Глюкоза сначала транспортируется внутри клетки, и этот процесс контролируется специфическими переносчиками глюкозы (все члены семейства белков — переносчиков растворенных веществ 2 [SLC2A]). Попав внутрь клетки, глюкоза фосфорилируется гексокиназами, превращаясь в глюкозо-6-фосфат (G-6-P). Первая основная точка разветвления гликолиза происходит на этой стадии, когда атомы углерода глюкозы в форме G-6-P могут быть либо отведены в PPP (как обсуждается ниже), либо переработаны с помощью дополнительных стадий гликолиза. Далее по пути глюкоза-6-фруктоза, второй продукт гликолиза, может быть направлена ​​на биосинтез гексозамина.Ключевым продуктом пути биосинтеза гексозамина является UDP-GlyNac, соединение, способное посттрансляционно модифицировать выбранные белки в ядре и цитоплазме с использованием специальной формы гликозилирования белков, называемой O-GlcNacylation. Третий метаболит гликолиза, 3-фосфоглицерат, также может быть отведен от гликолиза, в данном случае в синтез серина с последующим преобразованием (через фолатный цикл) в одноуглеродные фрагменты, которые участвуют в биосинтетических путях и высвобождают никотинамид аденин. динуклеотидфосфат (НАДФН) как побочный продукт [165].

Контроль гликолиза также может происходить на нескольких этапах и регулируется как количеством, так и изоформ сплайсинга различных ферментов. Например, превращение фосфоенолпировиноградной кислоты в пируват, заключительный общий этап гликолиза, опосредуется ферментом пируваткиназой (PK), который кодируется двумя отдельными генами. Изоформы PKL и PKR являются вариантами сплайсинга первого гена и экспрессируются исключительно в печени и эритроцитах соответственно. Между тем, второй ген, PK-мышца (PKM), может быть дополнительно сплайсирован на две отдельные изоформы, называемые PKM1 и PKM2.Большинство нормальных тканей в состоянии покоя экспрессируют изоформу PKM1. Экспрессия PKM2 замедляет терминальную стадию гликолиза, и это уменьшенное прохождение через терминальную стадию гликолиза направляет больше субстратов в PPP на ранних стадиях гликолитического процесса [166].

PPP : Как упоминалось выше, G-6-P с проксимальных стадий гликолиза может шунтироваться в PPP. Такое отклонение промежуточных продуктов гликолиза служит, по крайней мере, двум различным целям. Первой и более хорошо изученной целью является перенос углеводов, полученных из глюкозы, в производство предшественников нуклеотидов и аминокислот, необходимых для роста и пролиферации клеток.Вторым выходом PPP является выработка восстанавливающего эквивалента NADPH, процесс, который включает окислительную ветвь PPP. НАДФН используется НАДФН-оксидазой для образования активных форм кислорода (АФК) во время респираторного взрыва (см. Ниже). НАДФН также помогает поддерживать правильный внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс, способствуя выработке глутатиона и аналогичных антиоксидантов, что является критическим процессом для нескольких типов клеток, включая иммунные клетки (см. Ниже).

Цикл TCA : Цикл TCA представлен рядом ферментов, расположенных в митохондриях, где перенос молекул углерода через цикл генерирует восстанавливающие эквиваленты NADH и FADh3.Эти восстанавливающие эквиваленты затем подают электроны в цепь переноса электронов (ETC), которая генерирует АТФ в процессе окислительного фосфорилирования (OxPhos). Цикл TCA является центральным звеном для множества питательных веществ, включая глутамин, глюкозу и липиды. Чтобы присоединиться к циклу TCA, глюкоза сначала должна быть преобразована в пируват, а молекулы пирувата и липидов должны быть преобразованы в ацетил-КоА перед соединением с оксалоацетатом посредством альдольной конденсации с образованием цитрата. Глутамин может войти в цикл TCA через превращение в α-кетоглутарат (α-KG).Помимо выработки энергии и вклада в ETC, цикл TCA также играет большую роль в качестве промежуточного этапа в генерации биосинтетических предшественников (например, липидов для включения в клеточные мембраны). Например, глюкоза может быть преобразована в пируват, дегидрирована до ацетил-КоА, преобразована в цитрат, а затем экспортирована в цитозоль, где фермент цитратлиаза АТФ (ACL) преобразует ее обратно в ацетил-КоА для использования в синтезе липидов и, в конечном итоге, включение в фосфолипиды [167–169].Точно так же оксалоацетат может быть выведен из цикла TCA для производства аспартата, необходимого предшественника для образования нуклеотидов [170]. Отклонение субстратов от цикла TCA называется катаплерозом и требует, чтобы новые атомы углерода пополняли цикл в процессе, называемом анаплерозом [163, 164, 171].

FAO : Катаболическое окисление жира обеспечивает ключевой источник ацетил-КоА в клетке, который затем может обрабатываться в цикле TCA с последующим образованием АТФ на конечном этапе ETC.Поскольку каждый ацетил-КоА представляет собой двухуглеродную единицу, а жиры содержат длинные цепи углерода (например, пальмитат = 16 атомов углерода), для каждой молекулы жира генерируется несколько единиц АТФ, что делает ФАО энергоэффективным предприятием. Процесс окисления жиров включает в себя несколько стадий, включая транспорт липидов внутрь клетки (с использованием транспортеров SLC27A (то есть белков, транспортирующих жирные кислоты [FATP]) и CD36), лигирование КоА в ацил-КоА и сопровождающий транспорт ацил- КоА группируется в митохондрии с помощью белков, связывающих жирные кислоты.Транспорт через митохондриальную мембрану включает связывание части CoA с карнитином через карнитин-пальмитоилтрансферазу 1 (например, CPT1a), лимитирующую стадию β-окисления, за которой следует транспорт ацилкарнитинов через митохондриальную мембрану с помощью карнитинтранслоказы и, наконец, деконъюгацию ацилкарнитины с помощью CPT2 обратно в длинноцепочечную молекулу ацил-КоА. Окисление молекул ацил-КоА затем происходит посредством четырехступенчатой ​​серии ферментативных реакций (называемых β-окислением), в результате которых образуются двухуглеродные молекулы ацетил-КоА.В соответствии с приведенной выше схемой, ФАО можно контролировать за счет доступности транспортных белков (FATP), степени экспрессии CPT-1α / CPT2, а также размера и количества митохондрий, которые необходимы для β-окисления и преобразования липидов. -производная потенциальная энергия для активной генерации АТФ.

Липидный метаболизм, за исключением β-окисления : При синтезе липидов используются промежуточные продукты других метаболических путей для образования липидов, фосфолипидов и триацилглицериновых фрагментов, используемых клетками для пролиферации, роста клеток и эффекторной функции.Субстраты для синтеза липидов могут происходить из гликолиза, цикла TCA и PPP. Например, цитрат, полученный из TCA, может быть экспортирован из митохондрий и преобразован обратно в ацетил-CoA и оксалоацетат с помощью ACL. Затем цитозольный ацетил-КоА может быть преобразован либо в малонил-КоА под действием ацетил-КоА-карбоксилазы 1 (АСС1), либо, альтернативно, преобразован в жирные кислоты с прямой цепью под действием синтазы жирных кислот (FAS). FAS последовательно добавляет двухуглеродные молекулы ацетил-КоА к растущей липидной цепи с образованием полноразмерной молекулы.Помимо синтеза липидов, метаболизм липидов может также включать расщепление триацилглицерина и родственных ему видов под действием внутриклеточных липаз. Эти короткоцепочечные липидные продукты затем могут быть переведены в цикл TCA или, альтернативно, использованы ферментами в качестве строительных блоков для фосфолипидов и других липидов, важных для образования расширяющихся клеточных мембран. Наконец, липидный метаболизм также продуцирует медиаторы воспаления на основе липидов, включая арахидоновую кислоту и соединения, родственные эйкозаноидам.

Аминокислоты : Аминокислоты могут быть непосредственно включены в цикл TCA, например, путем преобразования глутамина в α-KG. В других случаях аминокислоты воздействуют на иммунные клетки вне включения в цикл TCA или PPP. Эти последние пути часто включают передачу сигналов через mTOR, при этом уровни транспортеров на клеточной поверхности определяют захват аминокислот, который затем влияет на передачу сигналов mTOR (см. Ниже). Кроме того, приток одной аминокислоты может влиять или управлять транспортом второй аминокислоты за счет создания градиента для совместного транспорта.Например, внутриклеточные уровни глутамина тесно связаны с поглощением лейцина, поскольку экспорт избыточного глутамина из клетки стимулирует импорт лейцина через механизм котранспорта [172].

Внутриклеточные метаболические сенсоры : В дополнение к сенсорам, которые распознают патоген / повреждение и связанные с опасностями молекулярные паттерны и индуцируют иммунные ответы, растет понимание важного вклада восприятия метаболических нарушений в возникновение воспаления [8,115–117].Метаболический контроль включает тонкий баланс между потреблением, использованием и хранением энергии. Когда еды много, избыточная энергия накапливается, чтобы ее можно было использовать в периоды нехватки. Тщательно настроенные регуляторные и эволюционно консервативные программы контролируют эти переключатели в потреблении, использовании и хранении питательных веществ, включая инфламмасомы [6-8], mTOR у млекопитающих [115-117] и сиртуины [118].

Инфламмасома : она участвует в опосредовании метаболического синдрома и в этиологии диабета 2 типа [7–9].NLRP3 и каспаза-1 регулируют дифференцировку адипоцитов и чувствительность к инсулину через IL-1β [119]. Адипоциты мышей Casp1 ^{— / —} или Nlrp3 ^{— / —} метаболически более активны, чем мышей дикого типа [119,120]. В моделях ожирения, вызванного диетой, дефицит NLRP3 или каспазы-1 улучшал чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе у мышей [121]. Кроме того, сообщалось, что ограничение калорийности и потеря веса, опосредованная физическими упражнениями, у тучных людей с диабетом 2 типа связаны со снижением экспрессии Nlrp3 в адипоцитах, а также со снижением воспаления и повышенной чувствительностью к инсулину [121].Ряд сигналов опасности и метаболитов, связанных с ожирением, потенциально могут активировать инфламмасомы [6–8]. Насыщенные жирные кислоты, АФК и церамид стимулируют катализ каспазы-1 в макрофагах и жировой ткани [6–8,122,123]. Кроме того, гипергликемия активирует инфламмасомы [123]. В совокупности эти результаты предполагают, что инфламмасома регулирует метаболизм глюкозы в стрессовых условиях и опосредует хроническое воспаление низкого уровня, связанное с ожирением и диабетом.

mTOR: mTOR — это серин / треониновая киназа, которая играет важную роль в росте и дифференцировке клеток [15].Важность mTOR в иммунной системе давно признана благодаря открытию того, что иммуносупрессивный макролид рапамицин ингибирует mTOR [124, 125]. Недавно в ряде исследований сообщалось об использовании нацеливания на гены для нарушения функции mTOR в лимфоцитах [125,126]. Наряду с анализом эффектов рапамицина in vivo, эти исследования подтвердили важную роль передачи сигналов mTOR в дифференцировке Т-клеток, а также в развитии и функционировании ДК [127]. Здесь мы сосредоточимся только на метаболической роли mTOR, а не на прямых иммунных эффектах.Киназа mTOR интегрирует сигналы от питательных веществ и факторов роста, действуя как связующая точка для клеточных сигналов, контролирующих рост, метаболизм и долголетие [15].

mTOR — каталитическая субъединица двух мультибелковых комплексов mTOR-комплексов 1 и 2 (mTORC1 / mTORC2), которые связаны с адапторными белками RAPTOR и RICTOR соответственно [125–127]. Нарушение регуляции любого из двух комплексов mTOR, mTORC1 или mTORC2, приводит к заболеваниям метаболизма, включая рак и диабет [15].Рапамицин связывает внутриклеточный белок, FK506-связывающий белок 12 кДа (FKBP12), а комплекс рапамицин – FKBP12 специфически ингибирует mTORC1 [15]. Интересно, что недавние исследования с использованием новых ингибиторов mTOR активного центра предполагают, что опосредованное рапамицином ингибирование mTORC1 является неполным [125–127]. Напротив, mTORC2 нечувствителен к рапамицину, хотя есть некоторые доказательства, указывающие, что длительное лечение рапамицином может частично ингибировать образование mTORC2 [127].

mTOR функционирует как важный регулятор и датчик метаболического статуса клеток.Его активность также регулируется доступностью аминокислот, в частности лейцина [128,129]. Аминокислоты обеспечивают активацию GTPases семейства Rag, которые связываются с raptor и способствуют активации mTORC1 [125–127]. Напротив, когда клетки лишены питательных веществ, активация mTOR подавляется [125–127]. Частично этому способствует активация AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK). AMPK активируется в результате снижения уровня клеточного АТФ и приводит к ингибированию активности mTORC1 [128,129].Описано лишь несколько субстратов для mTORC1 и mTORC2. Наиболее охарактеризованными субстратами для mTORC1 являются киназа рибосомного белка S6 (S6K) и фактор элонгации 4E-связывающий белок 1 (4E-BP1), который регулирует трансляцию мРНК [125–129].

mTORC1 также является важным регулятором аутофагии, консервативного пути, с помощью которого клетки избавляются от внутриклеточных органелл и белковых агрегатов [130]. Аутофагия негативно регулируется mTORC1 и запускается, когда mTORC1 ингибируется либо обработкой клеток рапамицином, либо в условиях нехватки питательных веществ [15,130].mTORC1 может реактивироваться при длительном голодании клеток зависимым от аутофагии образом [15,130]. Пути аутофагии имеют решающее значение для многих важных иммунологических процессов, таких как деградация внутриклеточных патогенов и презентация антигена [131]. Ряд недавних исследований подчеркнули важность аутофагии в функции ДК и показали, что манипулирование этими процессами представляет собой важную тактику уклонения от иммунитета для некоторых внутриклеточных патогенов [131]. Условная делеция Atg5 , критического гена аутофагии, снижает способность ДК праймировать специфичные для вируса CD4 ⁺ Т-клеточные ответы in vivo.Это не было результатом измененной миграции DC или дефектов эндоцитоза или фагоцитоза, поскольку Atg5 (аутофагия) важен для доставки лизосомных протеаз к фагосомам и последующего процессинга антигена для представления через MHC II, но не через MHC I. Эти данные подразумевают, что манипулирование ими процессы могут представлять собой стратегию усиления или снижения иммунной реакции. Действительно, индукция аутофагии обработкой рапамицином усиливала уничтожение внутриклеточных микобактерий и последующую презентацию Ag Т-клеткам как макрофагами, так и DC [131, 132].Кроме того, мыши, которым переливали обработанные рапамицином DC, были более устойчивы к заражению вирулентными штаммами M . tuberculosis , чем мыши, получавшие контрольные DC [131 132].

Ферменты HDAC: Существует четыре класса ферментов HDAC. Классы I, II и IV представляют собой обычные Zn-содержащие ферменты HDAC [133]. HDAC класса III — это сиртуины, которые были впервые обнаружены в дрожжах как тихий регулятор информации 2 (Sir2). Sir2 оказался NAD-зависимым HDAC, а сиртуины служат как сенсорами энергии, так и эффекторами транскрипции, контролируя состояние ацетилирования гистонов [16,133].У млекопитающих семейство сиртуинов включает семь белков (SIRT1 – SIRT7), которые различаются по тканевой специфичности, субклеточной локализации, ферментативной активности и мишеням [118]. SIRT1 — это наиболее описанный сиртуин, играющий критическую роль в метаболическом гомеостазе и растущую роль в иммунной толерантности [134]. Помимо гистонов h4 и h5, первой описанной негистоновой мишенью для SIRT1 был p53, который деацетилируется и репрессируется при повреждении ДНК или окислительном стрессе, что приводит к нарушению апоптоза [118]. В настоящее время известно, что другие белки, такие как рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), γ, коактиватор 1α (PGC1α) и факторы транскрипции forkhead box O (FOXO), которые являются важными регуляторами метаболизма липидов и глюкозы, также являются мишенями для SITR1 [118 ].Было показано, что SIRT1 негативно регулирует активацию Т-клеток и играет главную роль в анергии Т-клеток внутренним образом [134]. Мыши, несущие нулевые аллели для SIRT1, жизнеспособны только при аутбредных генетических фонах, и у них проявляются признаки аутоиммунитета. Нацеливание на SIRT1 снижает полиубиквитинирование Foxp3 и способствует его ацетилированию, уровням белка и выживаемости аллотрансплантата [135, 136].

Фактор 1α, индуцируемый гипоксией (HIF1α) : HIF1α регулирует несколько метаболических путей, особенно те, которые участвуют в контроле метаболитов TCA, таких как сукцинат.Распад HIF1α опосредуется комплексом убиквитина E3, содержащим опухолевый супрессорный белок фон Хиппеля-Линдау (VHL), который связывается с HIF1α по консервативному остатку пролина. Однако VHL связывается с HIF1α только тогда, когда остаток пролина также гидроксилируется ферментами пролингидроксилазы (PHD). Таким образом, уровни HIF1α в конечном итоге зависят от комбинации VHL, которая повышается и падает в зависимости от напряжения кислорода и уровней PHD. Когда уровни O ₂ падают, уровни VHL снижаются, повышая стабильность HIF1α и вызывая активацию генов, управляемых HIF1α.В качестве обратной связи, PHD ингибируется метаболитами цикла TCA сукцинатом и фумаратом, а также производным глюкозы пируватом. Таким образом, по мере увеличения уровней сукцината PHD ингибируется, что снижает гидроксилирование пролина и стабилизирует HIF1α, демонстрируя сложное взаимодействие между уровнями метаболических промежуточных продуктов и движущими силами метаболического перепрограммирования [173,174].

MYC : Фактор транскрипции MYC воспринимает и управляет многочисленными изменениями метаболизма глюкозы и глутамина, а также синтеза нуклеотидов в клетке [175].MYC был обнаружен как ранний ген, отвечающий на митогенную стимуляцию лимфоцитов, причем сверхэкспрессия MYC позже продемонстрировала увеличение гликолитического потока и нацеливание на множественные гены, связанные с гликолизом [176, 177]. MYC также увеличивает экспрессию транспортеров глутамина (например, SLC1A5), что приводит к тому, что MYC-трансформированные клетки становятся зависимыми от глутамина для пролиферации и выживания [178]. Кроме того, онкогенные уровни MYC увеличивают распад глутамина с последующим преобразованием производных глутамина субстратов в биосинтетические пути [179], делая MYC критическим сенсором и арбитром клеточного метаболизма и роста.

AMPK : AMPK был назван клеточной энергией на основании его способности ощущать низкий уровень метаболизма и включать пути катаболизма для увеличения производства АТФ. Повышенное внутриклеточное соотношение АМФ к АТФ позволяет фосфорилировать АМФК вышестоящей протеинкиназой, киназой печени B1. Эта стадия фосфорилирования активирует AMPK. Активированный AMPK затем обеспечивает преимущества для выживания в ситуациях метаболического стресса [183], и было предложено контролировать метаболизм путем фосфорилирования белков, ответственных за биогенез митохондрий [184].Активация AMPK также влияет на множество других метаболических путей. В липидном метаболизме за пределами ФАО фосфорилирование AMPK ACC1 инактивирует ACC1, что приводит к снижению продукции малонил-КоА. Во время аутофагии AMPK фосфорилирует Unc-51-подобную киназу, одного из ключевых инициаторов аутофагического каскада. Наконец, потеря AMPK приводит к усилению передачи сигналов mTORC1 и HIF1α, что приводит к увеличению гликолиза и синтеза липидов, производных от глюкозы [185–187]. Однако степень, в которой эти общие пути и каскады фосфорилирования имеют отношение к метаболизму иммунных клеток, еще предстоит определить.

Ядерные рецепторы PPAR : Изменения метаболизма жиров также вызываются многочисленными факторами транскрипции, включая все три члена семейства PPAR (α, δ и γ) [181,182,196,197]. В частности, известно, что PPAR-δ управляет ФАО в HSC [198] и, как предполагается, контролирует окисление жира в нескольких типах клеток. В качестве лигандов члены семейства PPAR связывают неэтерифицированные жирные кислоты, полиненасыщенные жирные кислоты, эйкозаноиды и простаноиды, и в их контроле за транскрипцией им помогают кофакторы, включая кофактор PPAR-γ 1α (PGC-1α) и PGC-1β.PGC-1α является известным драйвером митохондриального биогенеза, в то время как PGC-1β способствует окислительному метаболизму за счет активации генов, участвующих в FAO [199,200].

Метаболические пути и Т-клетки:

1.

Гликолиз : Гликолиз часто считается преобладающим метаболическим путем в активированных Т-клетках. После активации in vitro Т-клетки активируют транспорт и метаболизм глюкозы [201], а обработка клеток ингибитором киназы пируватдегидрогеназы (PDHK) дихлорацетатом или гликолитическим ингибитором 2-дезоксиглюкозы (2-DG) in vitro или in vivo предотвращает Пролиферация Т-клеток [202–204].Кроме того, блокирование гликолиза с помощью 2-DG специфически ингибирует дифференцировку клеток Th27 [205, 206]. Транспортер глюкозы SLC2A1 быстро повышается во время активации Т-клеток [207], а сверхэкспрессия SLC2A1 приводит к увеличению наивных Т-клеток и увеличению количества CD44 ^hi клеток [208], в то время как Т-клетки CD4 плохо развиваются в отсутствие SLC2A1 [209]. CD8 Т-клетки могут развиваться в его отсутствие, но эти Т-клетки демонстрируют сниженную продукцию IFN-γ [189]. Множественные гликолитические ферменты перепрограммируются во время активации Т-клеток, чтобы управлять утилизацией субстрата и судьбой Т-клеток.Например, глюкозо-6-фруктоза, второй метаболит в гликолитике, может быть направлен на производство UDP-GlyNac, который затем используется в O-GlyNacylation. Уровни внутриклеточного UDP-GlyNAc повышаются при активации Т-клеток, и его продукция необходима для клональной экспансии периферических клеток [210]. Повышенное присутствие гексозаминов, другого продукта отклонения гликолиза, способствует образованию T _reg и влияет на баланс между T _reg и эффекторными клетками Th27 [211]. Третий метаболит гликолиза, 3-фосфоглиерат, запускает синтез серина, который необходим для цикла Т-клеток [193].Эта необходимость в серине во время пролиферации Т-клеток в сочетании с сопряжением метаболизма серина с фолатным циклом может помочь объяснить, почему ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как метотрексат, успешны в борьбе с иммунными патологиями, управляемыми Т-клетками.

Как только углеводороды, производные от глюкозы, достигают пирувата, они превращаются либо в лактат (под действием лактатдегидрогеназы), либо в ацетил-КоА (под действием пируватдегидрогеназы [PDH]), последний из которых может быть переведен в цикл TCA.Генерация лактата в нормоксических условиях была названа аэробным гликолизом (одноименное название — эффект Варбурга), и утверждалось, что Т-клетки принимают аэробный гликолиз при стимуляции in vitro, поскольку выработка лактата регулирует внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс, снижая НАДН до НАД ⁺ [212]. ]. С другой стороны, PDH может подавляться косвенно с помощью PDHK1, и была предложена роль PDHK1 в балансировании ответов T _reg по сравнению с ответами Th27. Ингибирование PDHK1 также защищает от подавляющего воспаления [213].В дополнение к ответам эффекторных Т-клеток (T _eff ) ответы CD4 Т-клеток памяти (T _mem ) также требуют глюкозы. В этом случае захват глюкозы управляется передачей сигналов Notch, тогда как в отсутствие Notch поглощение глюкозы снижается. Добавление пирувата может преодолеть этот дефицит передачи сигналов Notch, подразумевая, что промежуточные стадии гликолиза являются незаменимыми для поколения CD4 T _mem [214].

2.

Цикл TCA: Опосредованная Т-клеточным рецептором активация увеличивает OxPhos в Т-клетках [189], а АФК, происходящие из митохондрий, имеют решающее значение для активации и функционирования антиген-специфических ответов [215, 216].Более того, в то время как активированные клетки T _eff склонны к гликолизу, CD8 T _mem продемонстрировал повышенную утилизацию TCA [217]. Иногда промежуточные продукты метаболизма выводятся из цикла TCA (например, цитрат), и это требует притока дополнительных источников углерода для поддержания цикла TCA. Основной вклад в эту анаплеротическую активность вносит α-KG, полученный из глютамина. Действительно, активация Т-клеток увеличивает активность глутаминазы, предсказывая важную роль конверсии глутамина в пролиферации и функции лимфоцитов.

3.

PPP: Хотя PPP критически важен для генерации NADPH и синтеза нуклеотидов, мало что известно о том, как PPP регулируется в Т-клетках или в каких контекстах он наиболее важен. Одно небольшое свидетельство указывает на необходимость PPP во время патогенных реакций, поскольку Т-клетки пациентов с ревматоидным артритом увеличивают уровни мРНК и белка G6PD и имеют вдвое большую ферментативную активность G6PD [195]. Учитывая тесную связь между гликолизом и PPP, помимо важности образования нуклеотидов в быстро делящихся клетках, более глубокое понимание метаболизма PPP в Т-клетках представляет собой плодотворную область для будущих исследований.

4.

Метаболизм жирных кислот (ЖК): Хотя взвешенный по гликолизу и ФАС, T _eff также увеличивает ФАО [188,217]. Степень, в которой Т-клетки полагаются на окисление жиров, вероятно, будет зависеть от контекста, а конкретные условия увеличивают ФАО. Эти ситуации включают ингибирование передачи сигналов Akt во время активации [218] и культивирование Т-клеток в среде с низким содержанием глюкозы [217]. Также было показано, что блокада ингибирующей молекулы, запрограммированной смертью 1 (PD-1), уничтожает ФАО в активированных Т-клетках [191], в то время как агонисты PD-1 увеличивают усвоение ФАО [192].CD8 T _mem клетки также зависят от ФАО в отношении функции и долговременной устойчивости [219, 220]. Эти изменения могут зависеть от передачи сигналов цитокинов из окружающей среды, поскольку введение IL-15 в Т-клетки in vitro также увеличивает экспрессию CPT1a и способствует биогенезу митохондрий [220]. Однако роль цитокинов в контроле метаболизма Т-клеток in vivo изучена недостаточно.

Образование эндогенных липидов также необходимо для дифференцировки и функционирования Т-клеток.Ингибирование ACC1, который превращает цитозольный ацетил-КоА в липидные промежуточные продукты, нарушает дифференцировку T _helper , снижает функцию Th27 и способствует развитию T _reg [221]. Ацетат представляет собой еще один источник ацетил-КоА, и воздействие ацетата на CD8 Т-клетки ex vivo способствует гликолизу и приводит к увеличению продукции IFN-γ [189, 222].

5.

Аминокислоты: Глутамин необходим во время активации Т-клеток [35,212,223], а делеция транспортеров глутамина нарушает переход наивных Т-клеток в функциональные Т- _eff [223,224].Кроме того, стимуляция иммунных клеток увеличивает потребление глутамина, а SLC1a5, переносчик глутамина, аланина и цистеина, активируется во время активации Т-клеток [225]. CD4 ⁺ Т-клетки, лишенные SLC1a5, плохо дифференцируются в клетки Th27 и демонстрируют нарушение OxPhos и гликолиза, но не имеют нарушений в генерации T _reg [226]. Как обсуждалось ранее, внутриклеточные концентрации глутамина могут управлять импортом лейцина за счет сопутствующего экспорта глутамина [172], а делеция SLC1a5 может быть частично устранена добавлением экзогенного лейцина [226].В соответствии с этими данными, делеция нейтрального переносчика аминокислот SLC7a5, который транспортирует лейцин, также блокирует пролиферацию и развитие T _eff как в CD4, так и в CD8 Т-клетках [224, 227].

Аргинин — еще одна аминокислота, внеклеточное истощение которой снижает пролиферацию T _eff и нарушает гликолитический метаболизм [228]. В то время как истощение аргинина ухудшает ответы Т-клеток, добавление аргинина увеличивает секрецию IFN-γ и улучшает последующую выживаемость in vivo [229].Триптофан — еще одна важная аминокислота, а APC, как известно, увеличивают экспрессию IDO, белка, способного расщеплять внеклеточный триптофан. Истощение триптофана в локальном микроокружении ингибирует пролиферацию и функцию T _eff [230] и приводит к стрессовой реакции в соседних Т-клетках, за которой следует экспрессия общей контрольной недерепрессируемой 2 (GCN2) киназы и ингибирование трансляции мРНК [152] .

Датчики и регуляторы метаболизма Т-клеток:

1.

mTOR: В Т-клетках передача сигналов цитокинов фактора роста (например, IL-2) и / или лигирование костимулирующих молекул, таких как CD28, способствует усвоению гликолиза посредством активации пути mTOR [231]. Обработка Т-клеток in vivo рапамицином, ингибитором mTOR, ускоряет развитие T _mem [126, 194], что согласуется с исследованиями, в которых потеря mTORC1-негативного регулятора TSC1 (и, следовательно, усиление передачи сигналов mTOR) нарушает формирование T _mem после первичный эффекторный ответ.Подобным образом, специфическое подавление mTORC2 также поддерживает поколение T _mem [180]. Важно отметить, что рапамицин по-разному влияет на передачу сигналов как mTORC1, так и mTORC2, так что при культивировании ex vivo Т-клеток с рапамицином и в условиях, индуцирующих Th3, образуются Rapa-T-клетки, которые, как было показано в ранних клинических испытаниях, снижают РТПХ [232 ].

2.

HIF1α : Фактор транскрипции HIF1α также играет важную роль в метаболизме Т-клеток.Стабилизация HIF1α увеличивает поглощение глюкозы и гликолитический катаболизм в Т-клетках [233], в то время как удаление VHL, отрицательного регулятора HIF1α, усиливает гликолитический метаболизм и увеличивает эффекторные ответы в CD8 Т-клетках, включая повышенный CD8-опосредованный клиренс вируса in vivo [234] ]. Кроме того, передача сигналов HIF1α особенно важна для дифференцировки Th27 [205].

3.

Ферменты HDAC: было показано, что ингибирование Pan HDAC регулирует GVHD, влияя на несколько путей, включая генерацию T _regs [155 235], а также APC [154 236].HDAC класса III, сиртуины, которые, как известно, напрямую влияют на метаболические пути, еще не полностью изучены в контексте GVHD, хотя влияние сиртуинов 1 и 3 на функции Т-клеток было продемонстрировано.

Обмен веществ может быть старше самой жизни и начаться спонтанно

Линда Геддес

Начальная точка ранней жизни?

Архив AF / Фото Алами

Набор химических реакций, спонтанно происходящих в ранней химической среде Земли, мог обеспечить основу, на которой возникла жизнь.

Открытие того, что версия цикла Кребса, которая встречается в большинстве живых клеток, может протекать в отсутствие клеточных белков, называемых ферментами, предполагает, что метаболизм старше самой жизни.

Метаболизм описывает дьявольски сложную сеть реакций, которые позволяют организмам генерировать энергию и молекулы, необходимые им для выживания, роста и воспроизводства.

Цикл Кребса, также известный как цикл трикарбоновой кислоты (ТСА), лежит в основе этой сети.Он описывает круговую цепочку реакций, которая генерирует предшественники аминокислот и липидов, используемых для построения белков и мембран, а также молекулы, которые помогают клетке производить свою энергию.

Но как вообще возник такой сложный цикл?

Одна идея состоит в том, что это началось только после того, как возникла РНК, фундаментальный строительный блок жизни. Метаболические реакции катализируются белками, называемыми ферментами, для которых РНК обеспечивает матрицу — по крайней мере, в современных клетках.

Однако существует проблема с этой гипотезой «мира РНК»: если бы реакции уже не происходили немедленно у ранних форм жизни и не обеспечивали им преимущество в выживании, тогда не было бы никакого избирательного давления, чтобы стимулировать эволюцию ферменты. Кроме того, сама РНК состоит из продуктов метаболизма.

Итак, альтернативное объяснение состоит в том, что цикл Кребса существовал с самого начала, и ранние формы жизни просто переняли его и разработали ферменты, чтобы сделать его более эффективным.

Однако все современные ферменты, катализирующие этот цикл, используют для этого очень разные механизмы. Идея о том, что тип простой неорганической молекулы, которая могла существовать естественным образом в ранних океанах, может катализировать такой разнообразный набор реакций, была однажды отвергнута сторонниками мира РНК как «призыв к магии».

Никаких фокусов

Маркус Ралсер из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне и его коллеги, похоже, вытащили такую ​​молекулу из шляпы, и никакой волшебной палочки не потребовалось.

Ральсер ранее показал, что два других важных метаболических пути — гликолиз и пентозофосфатный путь — могут катализироваться ионами металлов, присутствующими на ранней Земле, а не ферментами, которые катализируют их в современных клетках.

Но скептики идеи «метаболизм прежде всего» указали, что эти пути, кажется, идут только в одном направлении, тогда как на ранних этапах жизни для работы требовались и то, и другое, а исходный материал для этих путей, глюкоза, вряд ли будет иметь существовали на ранней Земле.

Пока не удалось дать удовлетворительный ответ на эти проблемы, Ралсер переключил свое внимание на цикл Кребса. В отличие от глюкозы, химические вещества, участвующие в различных точках цикла Кребса, были обнаружены на метеоритах и ​​в лабораторных воссозданиях ранних океанов Земли — так что мы знаем, что они были поблизости.

«Возможно, мы не сможем так легко решить, откуда берется глюкоза», — говорит Ралсер. «Но если мы сможем предоставить доказательства того, что цикл Кребса может возникать из одного неферментативного катализатора, то у нас будет очень веское доказательство того, что то, что мы говорим о происхождении метаболизма, верно.”

Итак, его команда взяла химические вещества, участвующие в цикле Кребса, и подвергла их воздействию химикатов, которые должны были присутствовать в ранних отложениях океана. Ничего не происходило, пока они не представили соединение под названием пероксидисульфат, источник высокореактивных агентов, называемых сульфатными радикалами.

Это вызвало последовательность из 24 химических реакций, которые были очень похожи — хотя и не идентичны — тем, которые наблюдаются в сегодняшнем цикле Кребса.

«Самое удивительное, что одна молекула снова действует как катализатор для всех реакций, которые мы обнаружили», — говорит Ралсер.«Его простота очень захватывающая, потому что дает правдоподобное представление о том, как все могло начаться».

Сульфатные радикалы были бы обнаружены в изобилии возле гидротермальных источников, которые были предложены как возможные места зарождения жизни, или рядом с богатыми серой осадками.

Ральсер считает, что эти зашитые химические реакции послужили шаблоном, на котором эволюционный механизм мог бы строиться, как только он возникнет.

Незавершенный цикл

Однако цикл Кребса без ферментов, который наблюдал Ральсер, не является полным биохимическим циклом, как он действует в современных клетках.Это могло произойти позже, после того, как появились ферменты.

Кроме того, до сих пор было показано, что цикл, управляемый сульфатом, протекает только в одном направлении (окислительном). У некоторых видов цикл Кребса также может протекать в обратном направлении и способствовать включению CO ₂ в создание новых углеводов. Некоторые думают, что он мог быть вовлечен в раннюю фиксацию углерода, и в этом случае можно было бы ожидать, что цикл самопроизвольно повернется в том же направлении.

Пока исследователи не продемонстрируют обе эти вещи, они не могут утверждать, что метаболизм предшествовал клеткам и жизни, считают некоторые эксперты.

«Это аккуратный документ, результаты поразительны и осторожны», — говорит Ник Лейн, биохимик-эволюционист из Университетского колледжа Лондона. «Но это строго окислительный цикл Кребса, который определенно не древний. Вероятно, он стал окислительным после подъема молекулярного кислорода в атмосфере.

«До этого был восстановительный цикл Кребса, который фиксировал CO ₂ с помощью H ₂ , и который до сих пор обнаруживается у некоторых древних бактерий», — говорит Лейн. «Они вообще не моделируют восстановительный цикл Кребса.”

Более того, даже если все три основных метаболических пути — цикл Кребса, пентозофосфатный путь и гликолиз — могут протекать в отсутствие ферментов, остается вопрос, как возникли другие компоненты жизни.

«Используя один только метаболический путь, у вас есть очень хорошая отправная точка для жизни, но это не жизнь, а просто сеть химических реакций», — говорит Ралсер. «Вам также нужны такие вещи, как мембраны, чтобы сдерживать реакции, и генетический механизм, обеспечивающий наследование.

«Как собрать эти элементы вместе в одной среде и в неэкстремальных условиях и заставить их работать?» он спрашивает. «Это все еще большая проблема».

Ссылка на журнал: Nature Ecology & Evolution : DOI: 10.1038 / s41559-017-0083

Подробнее: Искра жизни: метаболизм происходит в лаборатории без клеток;
Первая жизнь: поиск первого репликатора

Подробнее по этим темам:

Химические реакции в метаболических процессах

Химические реакции в метаболических процессах

Для того, чтобы произошла химическая реакция, реагирующие молекулы (или атомы) должны сначала столкнуться, а затем иметь достаточную энергию (энергию активации), чтобы вызвать образование новых связей.Хотя многие реакции могут происходить самопроизвольно, присутствие катализатора увеличивает скорость реакции, поскольку снижает энергию активации, необходимую для протекания реакции. Катализатор — это любое вещество, которое ускоряет реакцию, но само не претерпевает химических изменений. Поскольку катализатор не изменяется в результате реакции, его можно использовать снова и снова.

Химические реакции, происходящие в биологических системах, называются метаболизмом. Метаболизм включает расщепление веществ (катаболизм), образование новых продуктов (синтез или анаболизм) или передачу энергии от одного вещества к другому. Метаболические процессы имеют следующие общие характеристики:

• Ферменты действуют как катализаторы метаболических реакций. Ферменты — это белки, специфичные для определенных реакций. Стандартный суффикс для ферментов — «аза», поэтому легко определить ферменты, в которых используется это окончание (хотя у некоторых нет).Вещество, на которое действует фермент, называется субстратом. Например, фермент амилаза катализирует расщепление субстрата амилозы (крахмала) с образованием глюкозы. Модель с индуцированным соответствием описывает, как работают ферменты. Внутри белка (фермента) есть активный сайт, с которым реагенты легко взаимодействуют из-за формы, полярности или других характеристик активного сайта. Взаимодействие реагентов (субстрата) и фермента заставляет фермент изменять форму.Новое положение помещает молекулы субстрата в положение, благоприятное для их реакции, и ускоряет образование продукта.

• Аденозинтрифосфат (АТФ) является обычным источником энергии активации метаболических реакций. На рисунке 1 волнистые линии между двумя последними фосфатными группами молекулы АТФ указывают на высокоэнергетические связи. Когда АТФ поставляет энергию в реакцию, обычно в реакцию доставляется энергия последней связи.В процессе передачи этой энергии последняя фосфатная связь разрывается, и молекула АТФ превращается в АДФ (аденозиндифосфат) и фосфатную группу (обозначенную P _i ). Напротив, новые молекулы АТФ собираются путем фосфорилирования, когда АДФ объединяется с фосфатной группой с использованием энергии, полученной от какой-либо богатой энергией молекулы (например, глюкозы).
• Кофакторы — небелковые молекулы, которые помогают ферментам. Холофермент — это союз кофактора и фермента (называемый апоферментом, когда он входит в состав холофермента).Если кофакторы являются органическими, они называются коферментами и обычно действуют, чтобы отдавать или принимать какой-либо компонент реакции, часто электроны. Некоторые витамины являются коферментами или компонентами коферментов. Неорганические кофакторы часто представляют собой ионы металлов, например Fe ⁺⁺ .

Рис. 1. Высокоэнергетические связи аденозинтрифосфата (АТФ).