Диуретические средства: Фуросемид 40мг 50 шт. таблетки купить по выгодным ценам АСНА

мочегонное средство при отеках при давлении

В подростковом возрасте страдала вегетососудистой дистонией. Теперь принимаю для профилактики сердечно-сосудистых патологий средство на основе боярышника и пустырника. Чувствую себя хорошо, давление и анализы в норме.

ночная гипертония причины лечение, гипертония высокое давление лечить легко
Gipertox купить в Магнитогорске
средства снижающие давление в домашних условиях
лечение гипертонии по бубновскому видео
лечение гипертонии доктором мясниковым

Мочегонные препараты: что это такое, показания и противопоказания лекарственных средств. Список эффективных таблеток при отеках, для похудения и обзор самых популярных диуретиков. Мочегонные препараты — это лекарственные вещества, стимулирующие выведение мочи и прочей жидкости из организма. Представлены несколькими фармакологическими группами. Имеют широкий перечень показаний, чаще используются в комплексе с другими препаратами. Содержание: Диуретики: что это такое. Показания мочегонных средств. Противопоказания препаратов. Мочегонные таблетки при отеках. Мочегонные таблетки для похудения. Самые популярные диуретики. 2.2.3.7. Мочегонные средства из книги Фармакология, под. ред. Ю. Ф. Крылова. М. Бобырева. — Москва, 1999. == 2. частная фармакология == 2.1. Нейротропные средства == 2.1.3. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. Применяют спиронолактон при отеках, связанных с сердечной недостаточностью, при гипокалиемии, циррозе печени, гипертонической болезни. Его часто комбинируют с другими диуретиками (фуросемид, тиазидные мочегонные). Осложнения: тошнота, сонливость, обратимая форма гинекомастии, иногда — гиперкалиемия. Препараты ч. 3. Мочегонные (диуретические) средства задерживают реабсорбцию электролитов (Na, Cl) и воды в канальцевом аппарате почек, увеличивают скорость и объем мочеотделения, ликвидируют гидратацию тканей и находят применение при отеках различной этиологии. Отеки наблюдаются при различных заболеваниях: недостаточности кровообращения, нефрозах (поражение канальцев почек в результате длительных гнойных процессов и токсических воздействий), заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени (например, цирроз), сопровождающихся застоем в системе воротной вены. Наиболее часто в качестве антигипертензивных используют следующие диуретические средства Проблемы назначения современных мочегонных препаратов у больных ХСН. Однако сами по себе отеки требуют от терапевта осмысления: что это за отеки. Опишем отеки, которые требуют мочегонные препараты. Вспомним Боткина, его описание отеков. Больные с недостаточностью кровообращения должны подчиняться закону симметрии. Симметричные отеки. Пощупай отеки – они должны быть плотные, холодные. Оцени их цвет – они должны быть синие. Итак, плотные, холодные, симметричные отеки – это отеки, обусловленные гидростатическими проблемами, недостаточностью кровообращения. Тогда на повестку дня выходят мочегонные препараты. Мочегонные средства при давлении применяются очень часто, так как позволяют довольно быстро добиться устранения гипертензии путем уменьшения объема циркулирующей крови. Этот же механизм делает диуретики эффективными при внутричерепном давлении. Применяются эти препараты и при отеках, сердечной недостаточности. Побочные действия при приеме диуретических препаратов чаще всего наблюдаются в случае несоблюдения предписанной дозировки или при самолечении. Как правило, петлевые диуретики назначают только взрослым пациентам, так как они оказывают сильное воздействие на почки. Для снижения риска побочных эффектов препараты данной группы назначаются коротким курсом. Диуретики уменьшают преднагрузку и постнагрузку на сердце, устраняют застойные явления во внутренних органах и периферические отеки. Эффективность их действия зависит от того, на какой отдел нефрона они воздействуют. Наиболее мощными диуретиками являются фуросемид и урегит, так как действуют на всем протяжении петли Генле, где происходит основная реабсорбция натрия. Фуросемид и этакриновая кислота, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка, вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной способности миокарда. Диуретики ? это мочегонные средства, которые вместе с увеличением выведения из организма мочи уменьшают в тканях и серозных полостях содержание жидкости. Бывают тиазидные диуретики, осмотические и петлевые. Заказать такие препараты с доставкой в аптеку сети 36.6 можно на нашем сайте или по номеру телефону. Все лекарства сертифицированы. Купить хорошее лекарство от повышенного давления непросто. Фармацевт в аптеке поможет редко, сразу отправляет к врачу. Неужели так трудно порекомендовать надежный препарат по приемлемой цене? Попробуем разобраться в видах препаратов и принципах их приема. Гипертония. Мало кто в наше время ничего не слышал о гипертонии, или повышенном давлении. Это неудивительно – ведь в современном мире каждый третий взрослый человек сталкивается с этой проблемой и вынужден искать пути её решения. Артериальное давление считается повышенным, если его величина 140/90 мм рт. ст. или выше, независимо от возраста человека. Мочегонные (диуретики). Нормализуют показатели АД, выводя излишки жидкостей и солей из организма. Петлевые диуретики назначаются преимущественно в стационарных условиях. Бета-адреноблокаторы. Уменьшают сердечную нагрузку, нормализуя объем крови, выбрасываемый сердцем. Лозартан лучше принимать от повышенного давления при первичной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Отличается длительным действием – более 24 часов. Лозартан таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг 90 шт. Диуретики — это лекарственные средства, применяемые для усиления образования мочи, выведения из организма избыточного количества воды и устранения отеков. В обзорной статье представлены клинико-фармакологические подходы к диуретической терапии, данные о применении основных классов диуретиков. Прерывистые курсы мочегонной терапии приводят к гиперактивации нейрогормональных систем и росту уровня нейрогормонов. Выбор диуретика зависит от характера и тяжести заболевания. В неотложных ситуациях (например, при отеке легких) используют сильно и быстро действующие петлевые диуретики внутривенно.

Gipertox купить в Магнитогорске мочегонное средство при отеках при давлении

ночная гипертония причины лечение гипертония высокое давление лечить легко Gipertox купить в Магнитогорске средства снижающие давление в домашних условиях лечение гипертонии по бубновскому видео лечение гипертонии доктором мясниковым повышенное нижнее давление народные средства гимнастика для лечения гипертонии доктора

мочегонное средство при отеках при давлении средства снижающие давление в домашних условиях

повышенное нижнее давление народные средства
гимнастика для лечения гипертонии доктора
народные способы лечения гипертонии
народные средства восстанавливать давление
Gipertox купить в Пензе
Где в Подольске купить средство от гипертонии Gipertox

В интернете продают, потому-что магазины и аптеки ставят свою наценку зверскую. К тому-же оплата только после получения, то есть сначала получили и только потом заплатили. Да и в Интернете сейчас все продают — от одежды до телевизоров и мебели. Я очень долго сомневалась в том, поможет или нет. Многие друзья и знакомые даже посмеивались надо мной, говорили, что я просто повелась на очередной развод. Первые дни приема я и сама так думала, но решила, что пока не пропью весь курс, все равно не узнаю, помог или нет.

Первые признаки улучшения проявились только спустя пару недель, как я начала его принимать. У меня перестали появляться приступы гипертонии. И даже очередную резкую смену погоды, я на удивление спокойно перенесла. Хотя уже готовилась к тому, что сейчас у меня снова ужасно заболит голова, давление подскочит, а сердце сделает попытку выпрыгнуть из груди. Однако, ничего такого не произошло. Касательно противопоказаний – у Gipertox оно единственное – это проявление аллергии на каакой-либо компонент, входящий в состав. Перед использованием данного препарата рекомендуется проводить тест на реакцию. Для этого необходимо всего 1 каплю средства нанести на кожу в области запястья. Если через 10-15 минут ни жжения, ни воспаления, и зуда не возникнет, то реакция – отрицательная, можно начинать курс лечения.

Принципы диуретической терапии при лечении больных циррозом печени | Дядык

1. Ge Phillip S., Runyon Bruce A. Treatment of Patients with Cirrhosis. N Engl J Med 2016; 375:767-77 DOI: 10.1056/NEJMra1504367.

2. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клиническиерекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(4):71-102.

3. Runyo B. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: An update. Hepatology 2009; 49(6):2087- 107.

4. Planas R., Montoliu S., Ballesté B. et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(11):1385-94.

5. Ginès P., Quintero E., Arroyo V. et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987; 7:122-8.

6. Planas R., Ballesté B., Álvarez M.A. et al. Natural history of decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis: a study of 200 patients. J Hepatol 2004; 40:823-30.

7. Ginès A., Escorsell A., Ginés P. et al. Incidence, predictive factors and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105:229-36.

8. Singh V. et al. Midodrine in patients with cirrhosis and refractory or recurrent ascites: a randomized pilot study. J Hepatol 2012; 56(2):348-54. DOI: 10.1016/j. jhep.2011.04.027.

9. Qavi A.H. et al. Clinical Use of Diuretics in Heart Failure, Cirrhosis, and Nephrotic Syndrome. Int J Nephrol 2015; Article ID975934. DOI: 10.1155/2015/975934.

10. Schrier R.W. Use of diuretics in heart failure and cirrhosis. Sem Nephrol 2011;31(6):503-12. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2011.09.005.

11. Schrier R.W., Gurevich A.K., Cadnapaphornchai M.A. Pathogenesis and management of sodium and water retention in cardiac failure and cirrhosis. Sem Nephrol 2001;21(2):157-72. DOI: 10.1053/snep.2001.20933.

12. Schrier R.W., Fassett R.G. Pathogenesis of sodium and water retention in cardiac failure. Renal Failure 1998; 20(6):773-81. DOI: 10.3109/08860229809045175.

13. Schrier R.W. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vasopressin and aldosterone. Am J Med 2006;119(7, Suppl 1):47-53.

14. Schrier R.W., Ellison D.H. The edematous patient: cardiac failure, cirrhosis, and nephrotic syndrome. Manual of Nephrology; Lippincott Williams and Wilkins 2009; 1:2-27.

15. Bernstein P.L., Ellison D.H. Diuretics and salt transport along the nephron. Sem Nephrol 2011; 31(6): 475-82.

16. Brater D.C. Update in diuretic therapy: clinical pharmacology. Sem Nephrol 2011;31(6):483-94.

17. Ellison D.H., Hoorn E.J., Wilcox C.S. Diuretics. Hypertens Kidney 2012;50:1879-916.

18. Palmer B.F. Metabolic complications associated with use of diuretics. Sem Nephrol 2011; 31(6):542-52.

19. Roush G.C., Kaur R., Ernst M.E. Diuretics: a review and update. J Card Pharm Ther 2014;19(1):5-13.

20. Min B., White C.M. A review of critical differences among loop, thiazide, and thiazide-like diuretics. Hosp Pharmacol 2009; 44 (2):129-49.

21. Opie L.H., Kaplan N.M. Diuretics. Drugs for the heart; ed. by L.H. Opie. Philadelphia: Saunders: 2009; 4:93- 118.

22. Smith H. Diuretics: a review for the pharmacist. S Afr Pharm J 2014; 81(7):18-21.

23. Li Y.R. Diuretics. Cardiovascular Diseases; ed. By Y.R Li. New Jersey: John Wiley and Sons; 2015; 7:127-46.

24. Sica D.A. Diuretic use in renal disease. Nat Rev Nephrol 2011;8(2):100-9.

25. Sica D.A., Carter B., Cushman W., Hamm L. Thiazide and loop diuretics. J Clin Hypert 2011; 13(9):639-43.

26. Angeli P., Fasolato S., Mazza E. et al. Combined versus sequential diuretic treatment of ascites in non-azotaemic patients with cirrhosis: results of an open randomised clinical trial. Gut 2010; 59:98-104.

27. Bernardi M. Optimum use of diuretics in managing ascites in patients with cirrhosis. Gut 2010; 59:10-1.

28. Runyo B. Introduction to the Revised American Assosiation for the Study of Liver Deseases Practice Guideline Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis. Hepatology 2013; 57(4):1651-3.

29. Santos J., Planas R., Pardo A. et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety. J Hepatol 2003; 39:187-92.

30. Gines P. et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53:397-417.

31. Guerava M. et al. Prognosis in patients with cirrhosis and ascites. In: Gines P., Arroyo V., Rodes J., Schrier R.W., editors. Ascites and renal dysfunction in liver desease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Malden: Blackwell; 2005:260-70.

32. Arroyo V., Gines P., Gerbes A.L., Dudley F.J. et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23:164-76.

33. Salerno F. et al. Survival and prognostic factors of cirrotic patients with ascites% a study of 134 outpatients. Am J Gastroenterol 1993;88:514-9.

34. Guardiola J. et al. External validation of a prognostic model for predicting survival of cirrhotic patients with refractory ascites. Am J Gastroenterol 2002;97:2374-8.

35. Moreau R., Delegue P. et al. Clinical characteristics and outcome of patients with cirrhosis and refractory ascites. Liver Int 2004; 24:457-64.

36. Gines P. et al. Effects of satavaptan, a selective vaso- pressin V2 receptor antagonist, on ascites and serum sodium in cirrhosis with hyponatremia. Hepatology 2008; 48:204-13.

37. Gines P. et al. Clinical trial: short term effects of combination of satavaptan, a selective vasopressin V receptor antagonist, and diuretics on ascites in patients with cirrhosis without hyponatremia — a randomized, double blind, placebo controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:834-45.

38. Wong F. et al. Effects of a selective vasopressin V2 receptor antagonist, satavaptan, on ascites recurrence after paracentesis in patients with cirrhosis. J Hepatol 2010; 53:283-90.

39. Arroyo V., Fernandez J. Management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. Nat Rev Nephrol 2011; 7:517-26.

Диуретические и дегидратационные средства

Мочегонные или диуретические средства являются составной частью лекарственной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Диуретические средства — это лекарственные вещества разной химической природы, усиливающие выделение мочи и содержащихся в ней продуктов обмена (азотистых, фосфорных) и других шлаков.

В зависимости от вызываемого ими эффекта их подразделяют на 3 группы.

1. Салуретики усиливают выделение из организма ионов натрия, калия, хлора и др. Они обладают сильным мочегонным действием, но вызывают при этом гипокалиемию, что неблагоприятно сказывается на сердечной деятельности больного (Фуросемид).

2. Калийсберегающие диуретики также усиливают выделение ионов натрия и хлора, но уменьшают выделение ионов калия. Применяются в комбинации с салуретиками (Спиронолакгон).

3. Осмотические диуретики повышают осмотическое давление плазмы крови и резко уменьшают реабсорбцию воды в канальцах почек, возрастает диурез и форсируется выделение из организма шлаков и токсических веществ. Применяются при острых отравлениях, печеночной и сердечной недостаточности (Маннитол).

В норме суточный диурез человека составляет около 2 л, а с помощью мочегонных средств его можно увеличить до 6—8 л и более.

Фуросемид (МНН) — выпускаются таб., р-р для инъекций, гранулы для детей. Сп. Б (Россия, Болгария, Венгрия, Индия, Польша и др.), Лазикс (Индия и др.). В Государственном реестре ЛС Фуросемид зарегистрирован в 11 торговых названиях, в 4 лекарственных формах; предложения 17 стран.

Спиронолактон (МНН) — выпускаются таб., драже, капсулы. Сп. Б (Россия), Верошпирон (Венгрия), Альдактон (Россия, Великобритания).

Маннитол — выпускаются р-р для инъекций и р-р для инфузий. Сп. Б. Маннит (Россия), Маннитол (Турция).

Одним из современных перспективных диуретиков является Арифон:

Индапамид (МНН) — оказывает диуретическое, вазодилатирующее и гипотензивное действие, прием один раз вдень, выпускаются таб., капс. Сп. Б, Арифон (Франция), Франтел (Россия).

В последние десятилетия созданы и считаются наиболее перспективными комплексные диуретики, содержащие салуретик и калий-сберегающий диуретик. Среди них:

Триамнур-композитум содержит гидрохлоргиазид — диуретик средней силы действия и калийсберегающий диуретик Триамтерен. Имеет ряд преимуществ, в частности, не выводит из организма калий и обладает дополнительно гипотензивным эффектом. Сп. Б (Германия).

В данную группу также входят ЛСурикозурические, повышающие выделение мочевой кислоты с мочой, а также способствующие «растворению» мочевых конкрементов (камни, песок) и выведению их из организма через мочевыводящие пути (отложение солей, формирование камней, подагра, мочекаменная болезнь).

Аллопуринол (МНН)— снижает синтез мочевой кислоты, выпускается в таб. Сп. Б (Россия), Милурит (Венгрия), Пуринол (Германия) и др.

Блемарен — уменьшает закисление мочи; гранулят содержит лимонную кислоту, цитрат натрия и бикарбонат натрия. Лечение длительное. Сп. Б (Германия).

Цистенал — ускоряет выведение азотистых шлаков, а также оказывает спазмолитическое и противовоспалительное действие. Комплексные капли, содержащие в том числе настойку марены; выпускается р-р во флак. (капли) Сп. Б (Чехия).

цена на мочегонные таблетки (диуретики) — Dobavki.ua

Натуральные мочегонные препараты

Эффективное похудение — это комплекс мер, направленных на изменение образа жизни. Используя различные методики и диеты, положительный результат способны приблизить мочегонные средства в таблетках. Данная группа препаратов актуальна при задержке жидкости в организме, биодобавки выводят лишние токсины, очищают ткани и системы.

Выбирая мочегонные таблетки, следует ознакомиться с назначением, характеристиками и особенности приема. Некоторые варианты противопоказанны при наличии определенных заболеваний. Например, диуретики лучше не использовать в качестве пищевой добавки, когда есть нарушения в работе сердечно-сосудистой системы.

Состав и растительная основа

Лекарственные варианты оказывают массу побочных действий. Организовать безопасную поддержку организму в период борьбы с лишним весом, следует выбрать натуральные биодобавки. Мочегонные средства в капсулах основывается на растительных экстрактах и вытяжках. Отдельного внимания заслуживают популярные чаи из травяных сборов. Общеукрепляющее воздействие предоставляют:

• ромашка и расторопша;

• плоды шиповника;

• листья шалфея;

• экстракты можжевельника, других хвойных;

• ягоды брусники, кора березы.

Подобные комбинации способствуют выводу токсинов и шлаков, укреплению иммунитета, снятию отечности. Рекомендуются мочегонные настои в период беременности для регуляции кровотока, насыщения крови кислородом.  

Современное мочегонное средство: форма выпуска

Сегодня можно подобрать оптимальную форму выпуска, дозировку и самостоятельно рассчитать курс приема.

1. Детокс настойки получится заказать в формате капель или эфирных масел.

2. Популярны мочегонное средство в таблетках среди женщин различных возрастов.

3. Более обновленной версией окажутся вегетарианские диуретики для контроля и вывода лишней жидкости.

4. Капсулы в растворимой оболочке с различными комбинациями травяных сборов для стабилизации электролитов крови.

Актуальные группы мочегонных препаратов делятся на:

• фармакологические тиазидные диуретики, которые относятся к веществам средней интенсивности. Используются для борьбы с лишним весом;

• петлевые варианты. Обеспечивают максимально быстрый вывод жидкости для больных сердечными или почечными заболеваниями. Эффективность не более 6-ти часов;

• препараты сохраняющие уровень калий. Мягкое, постепенное воздействие без вывода калия из организма.

• растительные фито-добавки. Самые распространенные и безопасные варианты по типу БАДов.

Купить мочегонное средство по доступной цене

Заказать препараты мочегонные недорого, ознакомиться с ассортиментом диуретиков, найти достойного помощника для вывода жидкости получится в интернет-магазине Dobavki.ua. В каталоге представлены подробные описания каждой позиции, отзывы покупателей, состав и способ применения. Купить диуретики с доставкой можно в Киеве, Харькове, Львове, Одессе и другим городам Украины.

Частые вопросы о: Мочегонные препараты, диуретики

💊 Какие свойства мочегонных средств (диуретиков) при отеках?

🌿 Можно ли давать диуретики (мочегонные средства) детям?

💚 Допустимо применять мочегонные средства (диуретики) при беременности?

Диуретические (мочегонные) препараты

Мочегонное средство — обзор | Темы ScienceDirect

Почки как терапевтическая цель: диуретики

Диуретики — это разнообразная группа лекарств, которые действуют на почки, увеличивая выведение соли и / или воды. В отделениях интенсивной терапии диуретики обычно назначают для мобилизации избыточной жидкости организма и лечения отека мозга, асцита и гипертонии. Менее распространенные показания включают застойную сердечную недостаточность, нарушения обмена кальция, глаукому и передозировку лекарствами.Диуретики сгруппированы в шесть классов в соответствии с основным местом действия: осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы действуют в проксимальных канальцах; петлевые диуретики действуют на толстую восходящую конечность Генле; тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют в дистальных канальцах; калийсберегающие диуретики действуют в корковых собирательных протоках; и антагонисты рецептора вазопрессина действуют в мозговом собирательном канале.

Клетки почечных канальцев переносят растворенные вещества и воду от апикальной клеточной мембраны (канальцевой жидкости) к базолатеральной клеточной мембране (кровяная сторона).Реабсорбция натрия играет центральную роль в способности почек реабсорбировать воду и другие растворенные вещества (например, глюкозу, аминокислоты и бикарбонат). Проникновение натрия в апикальную клетку опосредуется каналами, которые позволяют натрию проникать путем диффузии или транспортирования специфическими белками, расположенными на апикальной клеточной мембране. Во всех клетках почечных канальцев натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза (АТФаза), расположенная на базолатеральной мембране, поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию натрия, которая способствует перемещению натрия из канальцевой жидкости в клетку почечных канальцев.Диуретики подавляют реабсорбцию натрия, блокируя натриевые каналы или транспортные белки натрия, расположенные на апикальной клеточной мембране в отдельных участках нефрона. Поскольку реабсорбция натрия происходит последовательно вдоль нефрона, комбинация диуретиков с разными участками действия (например, петлевой диуретик плюс тиазидный диуретик) имеет синергетический эффект на реабсорбцию натрия. Дополнительная осмотическая сила, связанная с повышенным содержанием натрия в моче, вызывает увеличение объема мочи.Диурез связан с уменьшением объема сосудов, которое стимулирует перемещение натрия и воды из интерстициального пространства в сосудистое пространство, а также со стимуляцией контррегуляторных путей (например, системы ренин-ангиотензин-альдостерон), которые служат для поддержания адекватного объем внеклеточной жидкости.

За исключением спиронолактона и антагонистов рецепторов вазопрессина, диуретики должны достигать почечной канальцевой жидкости для получения фармакологического эффекта. Поскольку диуретики в значительной степени связаны с белками плазмы, их поступление в канальцевую жидкость в первую очередь зависит от секреции проксимальных канальцев.Переносчики органических анионов активно секретируют ингибиторы карбоангидразы, петлевые диуретики и тиазидные диуретики, тогда как переносчики органических катионов активно секретируют амилорид и триамтерен. Маннитол свободно фильтруется в клубочках, а спиронолактон имеет сложный механизм действия, который не требует попадания в канальцевую жидкость для фармакологического действия. Наконец, нефрон доставляет гипотоническую жидкость к мозговому собирательному каналу, где вода либо выводится, либо реабсорбируется в зависимости от наличия или отсутствия апикальных водных каналов (например.г., аквапорины). В ответ на повышенную осмоляльность плазмы или уменьшение объема плазмы задний гипофиз выделяет в кровь вазопрессин, который взаимодействует с рецепторами вазопрессина на базолатеральной мембране собирательного протока. Вазопрессин опосредует введение водных каналов и реабсорбцию воды.

Ответ на диуретики определяется количеством и продолжительностью попадания препарата в место действия, а также чувствительностью активного центра к диуретику. Кривая «концентрация-ответ» (рис. 70-3) отображает взаимосвязь между скоростью экскреции петлевых и тиазидных диуретиков с мочой и ответом на диуретики.S-образная кривая указывает на то, что для каждого диуретика существует минимальная концентрация, которая должна быть достигнута в месте действия, прежде чем будет отмечен какой-либо ответ (терапевтический порог), и что существует максимальный ответ (потолок), выше которого не будет дальнейшего ответа. даже если больше препарата достигнет места действия. На количество и продолжительность поступления лекарственного средства в место действия и, таким образом, на эффект влияют способ и частота введения, а также лекарственные и болезненные состояния, которые изменяют количество диуретика, достигающего канальцевой жидкости, или реакцию канальцев на мочегонное.Примером может служить двукратное или трехкратное увеличение дозировки петлевых диуретиков, необходимое для получения ответа у пациентов со сниженной функцией почек. При почечной недостаточности поступление петлевых диуретиков в канальцевую жидкость ограничивается снижением доставки лекарств к переносчикам органических анионов из-за снижения почечного кровотока и конкурентного ингибирования транспорта диуретиков «уремическими токсинами». Адекватная концентрация диуретика в канальцевой жидкости и ответная реакция могут быть достигнуты при приеме высоких доз диуретика ¹⁹ , но с риском усиления ототоксичности, особенно при одновременном применении аминогликозидов. ^20,21

Петлевые диуретики, такие как фуросемид, буметанид и торсемид, являются наиболее сильнодействующими диуретиками, поскольку большой процент отфильтрованного натрия реабсорбируется (25%) в восходящей ветви Генле. Петлевые диуретики уменьшают реабсорбцию натрия за счет ингибирования электронейтрального котранспортера Na ⁺ / K ⁺ / 2Cl ^—, расположенного на апикальной клеточной мембране в восходящей конечности Генле. Петлевые диуретики увеличивают доставку натрия к дистальным сегментам канальцев и уменьшают реабсорбцию воды за счет увеличения осмотической силы канальцевой жидкости и нарушения образования гипертонического мозгового интерстиция.Возможность значительной потери жидкости и электролитов при применении петлевых диуретиков требует тщательного мониторинга объема жидкости в организме и электролитов сыворотки во время терапии.

Повышенная доставка натрия к дистальным сегментам нефрона имеет три важных физиологических последствия. Во-первых, поскольку реабсорбция натрия в толстой восходящей конечности приводит к положительному по просвету трансэпителиальному напряжению, которое стимулирует пассивную реабсорбцию магния и кальция, ингибирование реабсорбции натрия петлевыми диуретиками снижает трансэпителиальное напряжение и вызывает увеличение экскреции кальция и магния с мочой.Длительное применение петлевых диуретиков связано с гипомагниемией, гиперкальциурией и образованием кальциевых камней в почках. ^22-24 С другой стороны, усиленное выведение магния и кальция с мочой, наблюдаемое при применении петлевых диуретиков, клинически полезно при лечении гиперкальциемии и гипермагниемии. ^25,26

Вторым физиологическим следствием повышенной доставки натрия к дистальным сегментам нефрона является усиление секреции калия. Реабсорбция натрия основной клеткой собирательного канала способствует секреции калия в канальцевую жидкость и способствует гипокалиемии. ^27,28 Наконец, повышенная доставка натрия в дистальный нефрон связана с острыми и хроническими адаптивными процессами, которые усиливают дистальную реабсорбцию натрия и снижают мочегонную эффективность. ²⁹

Петлевые диуретики демонстрируют аналогичную эффективность, но незначительно отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Буметанид и торсемид почти полностью абсорбируются после перорального приема, тогда как абсорбция фуросемида чрезвычайно вариабельна, со средней биодоступностью 50%. ^30,31 Следовательно, когда фуросемид внутривенно заменяется пероральным фуросемидом, доза увеличивается, чтобы учесть снижение абсорбции. Действие диуретика наступает через несколько минут после внутривенного введения петлевых диуретиков и через 30-60 минут после перорального приема. Продолжительность мочегонного эффекта коротка (от 2 до 6 часов), ^27,32,33 , и такая короткая продолжительность часто приводит к необходимости многократных доз или непрерывной инфузии для достижения желаемого эффекта.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, такие как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, метолазон и хлорталидон, уменьшают реабсорбцию натрия, ингибируя котранспортер Na ⁺ / Cl ^—, расположенный на апикальной мембране в дистальных канальцах.Тиазидные диуретики менее эффективны, чем петлевые диуретики (см. Рис. 70-3), поскольку реабсорбция натрия в дистальных канальцах меньше (от 5% до 10%) по сравнению с восходящей конечностью Генле. Тиазидные диуретики обладают синергическим действием на экскрецию жидкости и электролитов в сочетании с петлевыми диуретиками. ^34-36 Различные тиазидные диуретики имеют схожую эффективность, и основное различие заключается в силе и продолжительности действия. Метолазон и хлорталидон обладают более продолжительным действием, чем хлоротиазид и гидрохлоротиазид; однако биологический эффект тиазидных агентов пролонгирован по сравнению со скоростью их выведения, и поэтому дозы обычно вводятся один или два раза в день.Тиазидные препараты относительно неэффективны при почечной недостаточности из-за снижения доставки лекарственного средства в канальцевую жидкость и ограниченной реабсорбции натрия в дистальных канальцах. В отличие от кальцинурического эффекта петлевых диуретиков, тиазидные диуретики усиливают реабсорбцию кальция и могут иметь положительный эффект у детей с нефрокальцинозом / нефролитиазом и гиперкальциурией. Тиазиды в большей степени, чем другие диуретики, вызывают гипокалиемию.

Калийсберегающие диуретики триамтерен и амилорид уменьшают реабсорбцию натрия, блокируя натриевые каналы апикальной мембраны в основных клетках кортикального собирательного протока.Реабсорбция натрия в собирательном кортикальном протоке приводит к трансэпителиальному напряжению, которое способствует секреции ионов калия и водорода. Хотя калийсберегающие диуретики могут усиливать диурез, особенно у пациентов, получающих петлевые или тиазидные диуретики, основным клиническим преимуществом этих средств является снижение экскреции калия, вызванное петлевыми и тиазидными диуретиками. Спиронолактон предотвращает связывание альдостерона с цитозольным рецептором, что приводит к снижению активности натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы и уменьшению количества апикальных натриевых каналов.Спиронолактон эффективен при первичном и вторичном гиперальдостеронизме (например, при заболеваниях печени). Калийсберегающие диуретики не рекомендуются пациентам с почечной недостаточностью из-за склонности к развитию гиперкалиемии.

Осмотические диуретики — это неэлектролиты, которые свободно фильтруются в клубочках и плохо реабсорбируются или, в случае глюкозы, присутствуют в количествах, превышающих реабсорбционную способность канальцев. Маннитол является прототипом осмотического диуретика, и его терапевтическая эффективность напрямую связана с тем, что доза маннита достаточно велика для повышения осмоляльности плазмы и канальцевой жидкости.Извлечение воды из внутриклеточных компартментов в объем внеклеточной жидкости, связанное с введением маннита, клинически полезно при отеке мозга, глаукоме и для предотвращения синдрома дисбаланса диализа. Вызванное маннитом увеличение объема внеклеточной жидкости может быть достаточным для сохранения застойной сердечной недостаточности, отека легких и значительной гипонатриемии у пациентов с почечной недостаточностью, у которых период полувыведения маннита продлен, а способность выводить свободную воду ограничена. ³⁷

Карбоангидраза катализирует дегидратацию угольной кислоты до воды и диоксида углерода, а также обратную реакцию гидратации. Ацетазоламид является прототипом ингибитора карбоангидразы и клинически более полезен из-за внепочечных эффектов, чем из-за диуретических эффектов. Ацетазоламид используется для лечения глаукомы, острой горной болезни и иногда эпилепсии. Эффективность ингибитора карбоангидразы ограничена метаболическим ацидозом, который развивается из-за потери бикарбоната с мочой.

«Ваптаны» (например, кониваптан) представляют собой непептидные антагонисты аргинина вазопрессина, которые ингибируют стимулированное аргинином вазопрессином всасывание свободной воды в мозговом собирательном канале. В отличие от других диуретиков, антагонисты вазопрессина увеличивают поток мочи, не увеличивая выведение натрия почками. В настоящее время антагонисты вазопрессина применяют у пациентов с эуволемической или гиперволемической гипонатриемией, связанной с несоответствующей секрецией антидиуретического гормона или застойной сердечной недостаточностью. ³⁸

Устойчивость к диуретикам

Неадекватная реакция на диуретики возникает в результате изменений фармакокинетики или фармакодинамики диуретиков, связанных с заболеванием или лекарственными средствами, высокого потребления соли с пищей, ³⁹ или адаптивных процессов ²⁹ (вставка 70-2). Во время вызванного диуретиком истощения внеклеточного объема краткосрочные и долгосрочные адаптивные процессы служат для защиты внутрисосудистого объема; однако, когда эти адаптивные процессы мешают реакции на диуретики до того, как достигается желаемое уменьшение объема внеклеточной жидкости, они вносят вклад в резистентность к диуретикам.

Кратковременная адаптация является результатом повышенной постдиуретической задержки натрия. Оживленный диурез, связанный с диуретиками, активирует контррегуляторные пути, которые служат для усиления реабсорбции натрия и поддержания объема внеклеточной жидкости. Противорегулирующие механизмы, вовлеченные в краткосрочную адаптацию к диуретикам, включают снижение предсердного натрийуретического пептида, повышение симпатической активности почек, повышение антидиуретического гормона, стимулирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и снижение СКФ.Баланс способствует выведению натрия и воды, когда концентрация диуретика в жидкости почечных канальцев достаточна для подавления реабсорбции натрия. Когда концентрация диуретика в канальцевой жидкости ниже порога, необходимого для выведения натрия из организма, баланс способствует реабсорбции натрия и воды. У пациентов, получающих обильное потребление соли, которое может быть диетическим или связанным с обязательными жидкостями или лекарствами, постдиуретическая реабсорбция натрия может полностью компенсировать потери натрия, вызванные диуретиками, без изменения объема внеклеточной жидкости.Долгосрочная адаптация наступает после нескольких дней применения диуретика и характеризуется уменьшением ответа на каждую последующую дозу диуретика. ³⁹ Адаптация происходит из-за сохранения краткосрочных контррегуляторных механизмов, а также функциональных и структурных изменений, которые усиливают способность реабсорбции натрия в дистальных канальцах. ^40,41

Если реакция на умеренные дозы диуретика не является адекватной у пациентов, несколько стратегий дозирования могут помочь преодолеть очевидную резистентность к диуретикам.Интенсивная диуретическая терапия достигается за счет терапии высокими дозами диуретиков, комбинированной диуретической терапии или непрерывной инфузии диуретиков (вставка 70-3).

У пациентов с отеком кривая доза-реакция может быть сдвинута вправо, так что большее количество лекарства необходимо в почечных канальцах для получения желаемого диуретического ответа. У пациентов с почечной недостаточностью или пациентов, которые получают препараты, подавляющие секрецию диуретика из крови в почечные канальцы, кривая доза-ответ нормальная, но проблема заключается в невозможности получить достаточную концентрацию диуретика в почечных канальцах. трубочка.В обеих ситуациях прерывистый режим приема высоких доз диуретика может преодолеть нарушение скорости канальцевой секреции и повысить концентрацию диуретика в моче до количества, достаточного для того, чтобы вызвать ответ. Терапия в высоких дозах связана с повышенным риском нарушений жидкости и электролитов и риском токсичности, связанной с высокими концентрациями в крови. Ототоксичность петлевых диуретиков чаще встречается при быстрой инфузии высоких доз, особенно когда фуросемид сочетается с другими ототоксическими препаратами. ³⁶

Поскольку реабсорбция натрия в почках является последовательной и многие адаптивные процессы увеличивают реабсорбцию натрия дистальнее места действия диуретика, эффективна комбинированная терапия диуретиками, которые подавляют дистальный канал канальца с помощью ингибиторов петли. Частично эффективность комбинированной диуретической терапии заключается в большей продолжительности действия тиазидов, что предотвращает постдиуретическую реабсорбцию натрия, отмеченную при применении петлевых диуретиков короткого действия. Нарушения жидкости и электролитов чаще встречаются при комбинированной лекарственной терапии (вставка 70-4).

Последней стратегией преодоления резистентности к диуретикам является постоянная инфузия петлевых диуретиков. Непрерывное введение петлевых диуретиков более эффективно, чем периодическое введение высоких доз, и позволяет избежать высоких и низких концентраций в сыворотке, связанных с токсичностью и резистентностью. ^42-45 Непрерывные инфузии приводят к устойчивому диуретическому эффекту и позволяют избежать быстрых гемодинамических изменений и стимуляции контррегуляторных процессов, связанных с быстрыми изменениями объема внеклеточной жидкости.Ударная доза диуретика рекомендуется в начале и при каждой корректировке дозировки в сторону увеличения для обеспечения быстрого ответа. Диуретический ответ может быть дополнительно усилен добавлением диуретика дистального действия.

Забытые антипротеинурические свойства диуретиков — FullText — American Journal of Nephrology 2021, Vol. 52, № 6

Абстрактные

Справочная информация: Хотя диуретики являются одними из наиболее широко используемых нефрологами лекарств, их антипротеинурические свойства обычно не принимаются во внимание. Резюме: Было показано, что тиазидные диуретики снижают протеинурию более чем на 35% в нескольких проспективных контролируемых исследованиях, и эти значения заметно увеличиваются при сочетании с диетой с низким содержанием соли. Аналогичную эффективность показали тиазидоподобные диуретики (индапамид и хлорталидон). Антипротеинурический эффект антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон, эплеренон и финренон) был четко установлен в проспективных и контролируемых исследованиях, а лечение финереноном снижает риск прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с диабетом 2 типа.Эффективность других диуретиков, таких как амилорид, триамтерен, ацетазоламид или петлевые диуретики, менее изучена, но различные исследования предполагают, что они могут иметь те же антипротеинурические свойства, что и другие диуретики, которые следует оценивать с помощью контролируемых исследований. Хотя включение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) в число диуретиков является спорным вопросом, их ренопротекторные и кардиозащитные свойства, подтвержденные в различных эпохальных исследованиях, представляют собой настоящую революцию в лечении пациентов с заболеванием почек.Недавние субанализы этих исследований показали, что ранний антипротеинурический эффект, вызванный SGLT2i, предсказывает долгосрочное сохранение функции почек. Ключевое сообщение: Независимо от того, трансформируется ли раннее снижение протеинурии, вызванной диуретиками, отличными от финренона и SGLT2i, как обобщено в этом обзоре, в долгосрочную ренопротекцию, требуются дальнейшие проспективные и обсервационные исследования. В любом случае клиницисту важно знать антипротеинурические свойства лекарств, так часто используемых в повседневной клинической практике.

© 2021 S. Karger AG, Базель

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) связана с повышенной заболеваемостью и смертностью, особенно на более поздних стадиях, что приводит к значительно более высоким расходам на здравоохранение [1-3]. Однако, несмотря на тяжелое бремя ХБП, лишь несколько методов лечения оказались эффективными для замедления или остановки прогрессирования. В значительной степени это связано с медленно прогрессирующим характером многих форм заболеваний почек, что затрудняет планирование клинических испытаний с жесткими конечными точками [4].Поэтому использование суррогатных конечных точек для прогнозирования клинически значимых событий и исследования потенциальной эффективности новых терапевтических стратегий стало обязательным [5].

Большой объем доказательств показал, что альбуминурия является одним из наиболее важных маркеров для прогнозирования риска прогрессирования заболевания и сердечно-сосудистых осложнений, которые часто сопровождают ХБП [6-8]. Длительное воздействие и поглощение большого количества альбумина канальцевыми клетками оказывает цитотоксическое действие и запускает воспалительные пути, которые в конечном итоге приводят к тубулоинтерстициальному повреждению [4, 9-12].

Контроль артериального давления и снижение альбуминурии являются краеугольным камнем терапии, замедляющей прогрессирование ХБП. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) — либо ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), либо блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) — являются основой терапии для обеих целей [11–16]. Несколько ключевых испытаний продемонстрировали эффективность этих агентов в отношении прогрессирования как диабетической, так и недиабетической нефропатий, в основном связанной с их противоальбуминурическими свойствами [12, 14-18].Однако значительная часть пациентов резистентна к антипротеинурическим эффектам этих препаратов, и остаточная альбуминурия может сохраняться у других, несмотря на максимально переносимые дозы блокады РАС, что в долгосрочной перспективе приводит к прогрессированию поражения почек [5, 19, 20 ].

В арсенале лекарств, которые нефрологи используют в своей повседневной клинической практике, диуретики являются одними из самых важных лекарств. Их антигипертензивные эффекты были продемонстрированы в течение длительного времени, и лечение отеков, вызванных различными протеинурическими заболеваниями клубочков или перегрузкой объемом, которая обычно сопровождает ХБП, особенно на ее поздних стадиях, обычно требует использования диуретиков.Однако, несмотря на то, что нефрологи хорошо знакомы с терапией диуретиками, немногие врачи принимают во внимание антипротеинурические свойства, которые различные типы диуретиков показали в исследованиях, проведенных в последние годы. Хотя количество таких исследований относительно невелико, и их дизайн был ориентирован в основном на краткосрочные результаты, большинство из них дали согласованные результаты, показывающие численно важное снижение протеинурии. Единственными диуретиками, антипротеинурические и ренопротекторные эффекты которых были протестированы в крупных клинических испытаниях с жесткими конечными точками, были антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон и финеренон).Однако другие типы диуретиков, широко используемые в клинической практике, такие как гидрохлоротиазид (HCT), хлорталидон, индапамид, амилорид или ацетазоламид (AAZ), также показали заметный антипротеинурический эффект, по крайней мере, в краткосрочной перспективе. Примечательно, что большинство (если не все) исследований, которые доказали, что различные диуретики уменьшают протеинурию, были разработаны на пациентах, которые уже принимали блокаторы РАС или соблюдали диету с низким содержанием соли. Таким образом, диуретики следует рассматривать как комбинированную терапию для защиты почек.Учитывая все более устанавливающуюся взаимосвязь между снижением альбуминурии и долгосрочным ренопротектором, возможный профилактический эффект этих диуретиков на прогрессирование ХБП является вопросом первостепенной важности, который следует изучить с помощью более крупных, перспективных и хорошо спланированных исследований. . В этом обзоре мы стремились обновить текущие знания и научные исследования, посвященные антипротеинурическим свойствам различных диуретиков.

Тиазидные диуретики

Различные клинические испытания показали, что тиазидные диуретики — отдельно или в комбинации с β-адреноблокаторами, блокаторами РАС и антагонистами кальция — снижают заболеваемость и смертность у лиц с гипертонией за счет снижения частоты застойной сердечной недостаточности (СН). ) и штрихом [21, 22].Механизм действия тиазидных диуретиков в первую очередь опосредован ингибированием котранспортера хлорида натрия в дистальных извитых канальцах, хотя были описаны и другие менее заметные эффекты вдоль проксимального и кортикального собирательных канальцев [23, 24]. Тем не менее, натрийуретический эффект тиазидных диуретиков меньше, чем у петлевых диуретиков, что в целом делает их менее подходящими для лечения отеков. Диета с высоким содержанием соли может вызвать изменение почечной гемодинамики в сторону гиперфильтрации, особенно у чувствительных к натрию пациентов и пациентов с высоким индексом массы тела [25-27].Это может быть связано с неадекватной деятельностью РАН [25].

Диета с низким содержанием натрия усиливает антипротеинурические эффекты блокады РАС [28, 29]. Действительно, ренопротекторный и кардиозащитный эффекты РАС были продемонстрированы сильнее при одновременной диете с низким содержанием натрия [30, 31]. Однако в клинических условиях, особенно с некоторыми пациентами, это может быть труднодостижимой целью. Было показано, что добавление низких доз HCT восстанавливает антипротеинурическую и снижающую артериальное давление эффективность блокады РАС, которая ослабляется диетой с высоким содержанием соли [32].В нескольких исследованиях всесторонне проанализировано влияние ограничения натрия и лечения диуретиками на снижение протеинурии как у пациентов, не страдающих диабетом, так и у пациентов с диабетом [33–38], и наиболее важные доказательства суммированы в следующих строках:

Vogt et al. [35] подробно исследовали отдельные и комбинированные эффекты диеты с низким содержанием натрия и HCT на протеинурию и артериальное давление у 34 недиабетических пациентов. Авторы обнаружили, что как ограничение натрия (1,2 г Na ⁺ в день), так и терапия диуретиками (25 мг HCT) были одинаково эффективны в снижении протеинурии и артериального давления при добавлении к блокаде РАС (55 и 56% соответственно), хотя наибольший эффект на протеинурию был получен при их сочетании (снижение протеинурии на 70% от исходного уровня) [35].Интересно, что ограничение натрия и HCT приводили к аналогичному снижению функции почек во время лечения блокадой RAS, и это снижение не учитывало снижение протеинурии, что позволяет предположить, что дальнейшее снижение протеинурии может быть достигнуто за счет дальнейшего снижения натрия [35].

Kwakernaak et al. [37] оценили независимые и дополнительные эффекты ограничения натрия и HCT (в сочетании с блокадой RAS) на остаточную альбуминурию в перекрестном рандомизированном исследовании, в котором участвовали 45 пациентов с сахарным диабетом.Пациентам давали 50 мг HCT или плацебо в течение 4 периодов лечения по 6 недель, причем последнее комбинировалось с ограничением натрия (1,2 г Na ⁺ в день) или обычной натриевой диетой. Как ограничение натрия, так и HCT значительно снижали альбуминурию независимо от последовательности (снижение альбуминурии на 44% против 39% от исходного уровня), хотя это снижение было наибольшим при комбинировании (снижение альбуминурии на 57%) [37]. Однако эта комбинация была связана с небольшим и обратимым снижением функции почек (таблицы 1-4).

Таблица 1.

Резюме основных исследований, в которых оценивали антипротеинурические свойства тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

Таблица 2.

Резюме основных исследований, в которых оценивались антипротеинурические свойства антагонистов альдостерона

Таблица 3

Резюме основных исследований, в которых оценивали антипротеинурические свойства петлевых диуретиков, амилорида и AAZ

Таблица 4.

Основные рандомизированные контролируемые испытания ингибиторов SGLT2 на исходы почек и снижение альбуминурии

В другом рандомизированном исследовании оценивалась потенциальная польза из HCT (12.5 мг / сут) на снижение протеинурии у 102 пациентов с ХБП, получавших лозартан (50 мг / сут) [38]. После 12 месяцев лечения значительно большая степень снижения отношения белка к креатинину в моче наблюдалась в группе пациентов, получавших HCT (среднее снижение отношения белка к креатинину в моче -0,55 г / г), без существенной разницы. в артериальном давлении, предполагая, что потенциальный основной механизм может быть независимым от снижения артериального давления [38]. Сходные результаты были получены в другом небольшом исследовании, в котором изучались ренопротекторные эффекты тиазидов в сочетании с петлевыми диуретиками у пациентов с диабетической нефропатией, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл / мин / л.73 м ² и сильный отек [39].

Точный основной антипротеинурический механизм тиазидов еще не выяснен, хотя было высказано предположение, что они могут вызывать снижение внутриклубочкового давления за счет истощения внутрисосудистого объема [35, 40, 41]. В результате снижается как масса тела, так и общий объем тела, а креатинин сыворотки и мочевая кислота могут увеличиваться [40, 41]. Сообщаемое улучшение рСКФ после прекращения лечения тиазидами и в течение длительного периода наблюдения согласуется с этим предложенным механизмом [42].Таким образом, диуретики могут вызывать немедленное острое нарушение функции почек, особенно в сочетании с блокадой РАС, но в долгосрочной перспективе это может предсказывать лучшие исходы почек, возможно, в результате улучшения гломерулярной гипертензии [37, 42].

Подводя итог, все вышеупомянутые исследования поддерживают использование тиазидов, особенно для тех пациентов, которые не могут соблюдать диету с низким содержанием натрия, или в качестве дополнительной терапии в случаях значительной остаточной альбуминурии, несмотря на максимально переносимые дозы Блокада РАС или склонность к гиперкалиемии [32, 37, 40].Тем не менее, это решение следует принимать индивидуально в соответствии с профилем пациента, учитывая метаболические побочные эффекты этих агентов [43], а также другие потенциальные долгосрочные эффекты воздействия тиазидов [44].

Тиазидоподобные диуретики

Также изучались антипротеинурические эффекты тиазидоподобных диуретиков, таких как хлорталидон и индапамид. В 12-недельном пилотном исследовании изучались эффекты хлорталидона у 12 пациентов с умеренной и поздней стадией ХБП, и было обнаружено снижение альбуминурии на 40–45% [41].Однако у пациентов наблюдалось сопутствующее повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 8 неделе, связанное с истощением объема, с последующим постепенным улучшением и возвращением к исходному уровню через 12 недель [41]. Это временное повышение сывороточного креатинина сопровождалось снижением общей массы тела и увеличением уровней ренина и альдостерона [41].

Аналогичные результаты были получены в популяции трансплантатов почки с наблюдаемым снижением протеинурии на 30% и уменьшением периферических отеков, хотя и с временным ухудшением функции почек, что в противном случае могло бы затруднить оценку возможного отторжения [42].Также было показано, что индапамид снижает альбуминурию отдельно или в сочетании с блокадой РАС у пациентов с диабетом и стойкой альбуминурией [45–48].

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики широко используются в клинической практике для лечения системных отеков. Однако лишь в нескольких исследованиях анализировались потенциальные антипротеинурические свойства петлевых диуретиков в сочетании со стандартной блокадой РАС. Esnault et al. [49, 50] обнаружили, что осторожное увеличение дозы фуросемида в дополнение к комбинированным половинным дозам ИАПФ и БРА лучше снижает протеинурию, чем повышение дозы до полной дозы ИАПФ и БРА.Этот антипротеинурический эффект можно частично объяснить сопутствующим снижением рСКФ из-за истощения объема, что предполагает вклад гемодинамических модификаций в этот эффект [49, 50]. Тем не менее, следует отметить, что повышенная доза фуросемида также оказала сильное влияние на систолическое артериальное давление, отстаивая возможность того, что влияние на протеинурию могло быть следствием гипотензивного эффекта. Напротив, экспериментальное исследование не продемонстрировало дополнительных преимуществ комбинации лозартан + фуросемид — по сравнению с лозартаном + HCT — с точки зрения контроля артериального давления, снижения альбуминурии и смертности на модели крыс с нефрэктомией 5/6 [51].

Таким образом, пока не ясно, достигается ли антипротеинурический эффект, когда достигается эффективное уменьшение внеклеточного объема, приводящее к временному нарушению функции почек. Следует учитывать, что нет четких доказательств того, что тиазидные или петлевые диуретики как таковые способны снижать протеинурию, скорее, их механизм действия в этом контексте, вероятно, связан с потенцированием эффекта блокады РАС за счет увеличения внутриклубочкового давления. РАС-зависимый.Последнее касается и эффекта малосолевой диеты.

Антагонисты альдостерона

Широко известны физиологические функции альдостерона в отношении реабсорбции натрия почками, обработки калия, внеклеточного объема и гомеостаза артериального давления. Однако альдостерон также играет важную роль в развитии повреждения сосудов, приводящего к фиброзу почек, и несколько моделей на животных показали, что блокирование альдостерона смягчает повреждение сосудов и снижает протеинурию [52-54].Множество положительных эффектов блокады альдостерона на исходы почек было дополнительно установлено на людях в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях [55-60].

Хотя можно было бы ожидать, что блокада ангиотензина в конечном итоге приведет к подавлению альдостерона, было замечено, что у подгруппы пациентов наблюдается ускользание альдостерона с течением времени, что приводит к ослаблению эффекта лечения ИАПФ и БРА [61–63]. Таким образом, блокада альдостерона антагонистами минералокортикоидных рецепторов (MRA) является потенциальной мишенью для смягчения прогрессирования ХБП и может иметь дополнительные преимущества по сравнению с другими антипротеинурическими средствами.Фактически, наиболее убедительные доказательства положительного эффекта в отношении протеинурии получены в исследованиях, в которых MRA вводили пациентам, которые уже получали лечение ИАПФ и / или БРА. Следовательно, при рассмотрении использования MRA с целью снижения протеинурии эти агенты в идеале должны использоваться в качестве адъювантной терапии у пациентов с максимальными дозами ИАПФ / БРА [55, 56, 60]. Тем не менее, MRA имеют двойной эффект: натрийурез и ингибирование РАС. Следовательно, снижение протеинурии может быть достигнуто за счет ингибирующего эффекта РАС, который, в свою очередь, может быть стимулирован натрийуретическим эффектом, увеличивая зависимость от РАС.Учитывая это, MRA могут снизить протеинурию без сопутствующей блокады РАС и, в конечном итоге, повлиять на прогрессирование заболевания почек. Доступные в настоящее время MRA включают спиронолактон, эплеренон и финеренон.

Спиронолактон

Спиронолактон — это неселективный MRA, который метаболизируется в печени до его активного метаболита канренона [64, 65]. Помимо ужасной гиперкалиемии, структурное сходство спиронолактона с прогестероном объясняет потенциальное появление болезненности груди и гинекомастии [64].Различные исследования показали, что использование спиронолактона в дополнение к ИАПФ и / или БРА вызывает снижение протеинурии примерно на 30-40% [55-57], и никаких дополнительных преимуществ от тройной блокады (ИАПФ + БРА + спиронолактон) не наблюдалось. над двойной блокадой (ИАПФ + спиронолактон) [56]. Следует отметить, что хотя рСКФ первоначально снижается после начала приема спиронолактона, ежемесячная скорость снижения рСКФ ниже у пролеченных пациентов в долгосрочной перспективе [55, 58, 66]. Фактически, MRA в дополнение к ACEI и / или ARB связаны с изменением рСКФ на -2.38 мл / мин / 1,73 м ² [65]. Интересно, что было замечено, что исходные уровни альдостерона могут предсказывать степень снижения протеинурии и будущую скорость изменения рСКФ при терапии MRA [55, 67]. С другой стороны, самые последние доказательства MRA по поводу прогрессирования ХБП получены в исследованиях, направленных на диабетическую нефропатию. Ренопротекторные эффекты спиронолактона были продемонстрированы у пациентов с диабетом как 2-го, так и 1-го типа [56, 57, 67-70]. Интересно, что сообщалось, что снижение альбуминурии не обязательно коррелирует с улучшением контроля артериального давления, наблюдаемым при блокаде альдостерона, как у пациентов с диабетом, так и у пациентов без диабета [57, 71, 72].

Эплеренон и Финеренон

Эплеренон — это селективный MRA, который имеет меньшее сродство к рецепторам прогестерона и, следовательно, не имеет побочных эффектов, связанных с эндокринологией [64], в то время как Finerenone представляет собой новый селективный нестероидный MRA, который продемонстрировал большее сродство, чем эплеренон, и более низкий риск гиперкалиемии [59, 65]. Кроме того, финренон обладает особым механизмом действия, который выражается в меньшей провоспалительной и профибротической экспрессии генов с заметной антифиброзной эффективностью, наблюдаемой на доклинических моделях [73].

До недавнего времени данные о снижении протеинурии с помощью эплеренона и финеренона были ограниченными [67, 69, 71, 72, 74, 75]. В 2015 году Бакрис и др. [59] опубликовали результаты большого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, в котором сравнивали антипротеинурический эффект финренона и соответствующего плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высокой или очень высокой альбуминурией, которые уже получали лечение ИАПФ / БРА. Хотя время последующего наблюдения было коротким, в группе финеренона наблюдалось значительное улучшение соотношения альбумин / креатинин в моче (uACR) по сравнению с контрольной группой [59].Впоследствии недавно были обнаружены долгожданные результаты исследования FIDELIO-DKD [60]. В этом большом двойном слепом исследовании добавление финренона к блокаде РАС у пациентов с диабетом 2 типа привело к более низким рискам прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых событий, чем плацебо, после среднего периода наблюдения 2,6 года. Первичный комбинированный результат включал почечную недостаточность, устойчивое снижение рСКФ не менее чем на 40% от исходного уровня или смерть от почечных причин, которая произошла у 17 пациентов.8% пациентов в группе финренона по сравнению с 21,1% в группе плацебо (отношение рисков 0,82; p = 0,001). Финеренон был связан с увеличением на 31% снижения альбуминурии по сравнению с исходным уровнем до 4-го месяца, которое сохранялось после этого. У большего числа пациентов, получавших финренон, наблюдалась гиперкалиемия, приводящая к отмене препарата (2,3 и 0,9% соответственно). Интересно, что, несмотря на многочисленные исследования, демонстрирующие положительные результаты у пациентов с ХБП, в недавнем систематическом обзоре Кокрановской базы данных, который включал исследования до января 2020 года, сообщалось, что влияние MRA при добавлении к ИАПФ или БРА (или к обоим) на риск смерти существенно возрастает. сердечно-сосудистые события и почечная недостаточность у людей с протеинурией ХБП все еще остаются неопределенными [76].Следует учитывать, что последние выводы были основаны на доказательствах с очень низкой или низкой степенью достоверности из-за методологических ограничений во включенных исследованиях и серьезной неточности в оценке эффектов лечения. В большинстве включенных исследований участвовало ограниченное число пациентов, и они были разработаны для наблюдения за различиями в суррогатных конечных точках (протеинурия и артериальное давление), а не на исходы, ориентированные на пациента (почечная недостаточность, смерть и серьезные сердечно-сосудистые события).

Дополнительные данные по MRA

Помимо антипротеинурических и ренопротекторных эффектов, MRA снижают заболеваемость и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса.Недавний систематический обзор показал, что эти положительные эффекты также наблюдаются у пациентов с ХБП с сердечной недостаточностью и рСКФ от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м. ² . Авторы сообщили, что терапия MRA снижает сердечно-сосудистые события, смертность от всех причин и госпитализацию с сердечной недостаточностью, несмотря на более высокий риск гиперкалиемии и отмены лекарств у этой подгруппы пациентов [77]. Напротив, небольшое рандомизированное исследование не обнаружило влияния спиронолактона на сердечно-сосудистые параметры пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе [78].С другой стороны, МРА продемонстрировали свою эффективность для лечения резистентной и рефрактерной гипертензии, а модели на животных показали положительный эндоваскулярный эффект финренона за счет восстановления целостности сосудов и предотвращения развития сосудистого ремоделирования [79–82]. Это актуально, поскольку трудно поддающаяся контролю гипертензия и заболевания периферических сосудов часто встречаются в популяции пациентов с ХБП. Интересно, что другие новые нестероидные MRA, такие как апараренон и эсаксеренон, в настоящее время проходят несколько клинических испытаний на другие расстройства, включая неалкогольный стеатогепатит и первичный альдостеронизм [83].

Амилорид и триамтерен

Амилорид и триамтерен — это другие типы калийсберегающих диуретиков, которые, в отличие от антагонистов альдостерона, не влияют на рецепторы минералокортикоидов. Экспериментальные исследования описали антипротеинурический эффект амилорида, связанный с ингибированием экспрессии рецептора активатора плазминогена урокиназного типа в подоцитах почек [84, 85] (молекула, связанная с подвижностью клеток, высоко экспрессируемая в подоцитах и ​​участвующая в прогрессировании ХБП) [86] .Кроме того, было высказано предположение, что амилорид может дополнительно снижать протеинурию за счет ингибирования эпителиального натриевого канала в дистальном отделе нефрона [87, 88]. В одном исследовании сообщалось об антипротеинурической эффективности амилорида в качестве адъювантной терапии у пациента с болезнью Фабри [87].

Unruh et al. [89] провели рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование, в котором сравнивали эффекты введения амилорида или HCT у 9 пациентов с диабетом и протеинурией. Хотя в конце исследования не наблюдалось значительных различий в первичном исходе (изменении систолического артериального давления), авторы наблюдали снижение uACR почти на 15% в обеих группах [89].Наконец, предварительные результаты продолжающегося исследования (NCT02522650), тестирующего эффекты амилорида и триамтерена у 12 пациентов с протеинурией различной этиологии, показали снижение протеинурии на 25% у первого и на 33,7% у второго. Тем не менее, риск гиперкалиемии остается главной проблемой, связанной с этими препаратами.

Ацетазоламид

AAZ — ингибитор карбоангидразы, основными показаниями которого являются глаукома и идиопатическая внутричерепная гипертензия [90].Ингибирование карбоангидразы в проксимальных канальцах приводит к потере бикарбонатов, натрия и хлоридов. Фактически, было высказано предположение, что AAZ имеет важное сходство с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i), поскольку оба действуют в проксимальных канальцах и подавляют натрий-водородный обменник, приводящий к натрийурезу и тенденции к метаболическому ацидозу (с нормальным анионом). gap в случае AAZ и высокий анионный разрыв с SGLT2i), что в конечном итоге приводит к ингибированию RAS и снижению гиперфильтрации [91].

AAZ давно используется для предотвращения или ослабления острой горной болезни [92]. Действительно, острая горная болезнь связана с развитием транзиторной протеинурии, возможно, из-за почечной гипоксии, которая в конечном итоге вызывает повышенную проницаемость клубочков, снижение канальцевой реабсорбции или и то, и другое [93]. Было показано, что лечение AAZ снижает протеинурию в этом контексте [92, 93].

Эффект AAZ также оценивался на гиперфильтрацию, вызванную ожирением. Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование проанализировало эффекты AAZ или фуросемида в равных дозах на клубочковую гиперфильтрацию у 12 субъектов с ожирением, не страдающих диабетом [94].СКФ снизилась на 21% после AAZ, но не снизилась после фуросемида, что позволяет предположить, что AAZ может снизить гиперфильтрацию за счет активации тубулогломерулярной обратной связи (TGF) [94].

Сравнительные исследования антипротеинурического эффекта различных диуретиков

Наша группа первой провела прямое сравнение антиальбуминурического эффекта трех различных типов диуретиков в проспективном рандомизированном перекрестном исследовании [40]. Двадцать один пациент с ХБП 1–3 стадий, исходным уровнем uACR> 300 мг / г и лечившимся стабильными дозами блокады РАС в течение последних 3 месяцев (до включения) был рандомизирован для получения одного из следующих диуретиков: спиронолактон 25 мг / г. день, HCT 50 мг / день или HCT плюс амилорид.Пациенты получали каждый препарат в течение 4-недельного периода, разделенного периодами вымывания такой же продолжительности. Результаты этого исследования показали значительное снижение альбуминурии при применении трех типов диуретиков. Тем не менее, самым новым открытием было то, что пациенты, получавшие HCT, достигли медианного снижения альбуминурии на –42%. Более того, когда амилорид сочетался с HCT, снижение было гораздо более выраженным, достигая медианы -56% от исходного уровня (по сравнению со снижением альбуминурии -34% при использовании только спиронолактона).Кроме того, рСКФ, артериальное давление и масса тела снизились при использовании трех терапевтических схем, и была обнаружена значимая корреляция между снижением альбуминурии, рСКФ и изменениями артериального давления [40].

SGLT2is: можно ли их рассматривать как диуретики?

Ренопротекторные механизмы SGLT2is, новых основных игроков в диабетической нефропатии, кажутся более сложными, чем первоначально предполагалось. Ингибирование SGLT2 в проксимальных извитых канальцах предотвращает реабсорбцию глюкозы и натрия.Сходным образом SGLT2i также ингибирует натрий-протонный обменник, дополнительно увеличивая доставку натрия в петлю Генле, что приводит к активации ответа обратной связи TGF с последующим ослаблением клубочковой гиперфильтрации [95, 96]. Интересно, что предварительные исследования показали аналогичный эффект (снижение внутриклубочкового капиллярного гидравлического давления) при использовании AAZ [97]. Помимо прямых последствий для TGF и гликемического контроля, SGLT2i действует как осмотические диуретики, приводя к снижению артериального давления и потере веса [98].В ретроспективном анализе 2 рандомизированных контролируемых исследований использование дапаглифлозина продемонстрировало осмотические и натрийуретические диуретические эффекты у пациентов с диабетом 2 типа и поражением почек [99]. Кроме того, также было замечено, что удлинение SGLT2i приводит к активации компенсаторных механизмов для восстановления гомеостаза внеклеточного объема. Другое примечательное наблюдение заключается в том, что натрийуретический эффект SGLT2i, по-видимому, слабее, чем у обычных диуретиков, поскольку систематически сообщалось о меньшем повышении уровня ренина и альдостерона [99-102].Как элегантно описано Eickhoff et al. [99], последние наблюдения предполагают, что осмотический диурез, по-видимому, является основным фактором, участвующим в диуретическом эффекте SGLT2i. Важно учитывать, что диуретический и натрийуретический эффекты ограничиваются субъектами с рСКФ> 45 мл / мин на 1,73 м. ² . С другой стороны, SGLT2i также связан со снижением окислительного стресса и смягчением гипоксии почек [103-105]. Многочисленные механизмы, участвующие в кардиоренальной защите SGLT2i, были недавно подробно описаны в другом месте [106].

SGLT2is продемонстрировали снижение риска прогрессирования заболевания почек (ухудшение функции почек, терминальная стадия заболевания почек и смерть почек) на 45%, независимо от статуса сердечно-сосудистого заболевания. Степень пользы, по-видимому, более выражена у пациентов с менее тяжелым заболеванием почек на начальном этапе. Напротив, влияние на сердечно-сосудистые исходы, по-видимому, больше у пациентов с худшей исходной рСКФ [107]. Как и сегодня, многочисленные рандомизированные контролируемые исследования и субанализ с участием различных SGLT2is (эмпаглифлозин, канаглифлозин и дапаглифлозин) систематически демонстрировали резкий ренопротекторный и кардиозащитный эффект даже у пациентов без диабета и у пациентов с запущенной ХБП [108–114].Тем не менее, несмотря на все доказательства в пользу использования SGLT2i при протеинурических заболеваниях почек (особенно у пациентов с диабетом), возможная связь между ренопротекцией и антипротеинурическим эффектом этих агентов еще не выяснена. Недавнее исследование, основанное на имитационном анализе, показало, что даже небольшой эффект дапаглифлозина по снижению альбуминурии значительно снижает предполагаемый риск почек [115]. Кроме того, апостериорный анализ исследования CREDENCE показал, что канаглифлозин значительно увеличивал вероятность достижения снижения альбуминурии на 26 неделе, а каждое 30% снижение uACR было независимо связано с более низким риском для первичного исхода почек и серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. [116].Напротив, исследование DIAMOND показало, что 6-недельное лечение дапаглифлозином не влияло на протеинурию, но действительно вызывало резкое и обратимое снижение измеряемой СКФ и снижение массы тела, что позволяет предположить, что клинические исходы почек могут быть обусловлены небелковыми путями [ 117]. Следует отметить, что хотя SGLT2i может усиливать эффект сопутствующей блокады РАС, эти агенты способны снижать альбуминурию независимо от присутствия блокаторов РАС. Следовательно, эти препараты можно назначать вместе с целью снижения протеинурии.

Изменения альбуминурии как суррогатной конечной точки прогрессирования заболевания почек

Несколько исследований и метаанализ, опубликованные в последние годы, предполагают, что вызванное лечением снижение альбуминурии, независимо от типа терапевтического вмешательства, приводит к длительному срочный ренопротекторный эффект [7, 8, 118–120]. Фактически, метаанализ, включавший почти 30 000 пациентов, убедительно подтвердил, что снижение альбуминурии представляет собой суррогатную конечную точку для прогрессирования ХБП, особенно у пациентов с высоким исходным уровнем альбуминурии [7].И наоборот, ухудшение протеинурии никогда не было связано с улучшением результатов [121]. Тем не менее, другие исследования предполагают, что все еще неясно, снижает ли стремление к протеинурии риск исходов, ориентированных на пациента, таких как почечная недостаточность и смерть по любой причине [76].

Начиная с ранних доклинических исследований было замечено, что повышенная клубочковая фильтрация белков ускоряет прогрессирующую потерю нефронов, которая наступает при ХБП [11]. Экспериментальные модели показали, что накопление отфильтрованных белков в клетках проксимальных канальцев вызывает разрушение базальной мембраны, за которым следует воспалительная реакция, развитие интерстициального повреждения и гломерулярный склероз [11, 122].Молекулы, которые привлекают макрофаги и Т-клетки, такие как хемоаттрактантный белок-1 моноцитов и RANTES, были сверхэкспрессированы в клетках проксимальных канальцев, которые были заражены белками плазмы [121, 123, 124]. Кроме того, протеинурия усиливает продукцию эндотелина-1, активацию транскрипционного NF-κB и активацию профиброгенных факторов, таких как TGF-ß [124–127]. С другой стороны, перегрузка белком была предложена как потенциальный прямой стимул для активации фактора комплемента C3 в проксимальных канальцах [128].Таким образом, согласно последним наблюдениям, протеинурия является важнейшим фактором в патофизиологии прогрессирования протеинурических заболеваний почек. Однако до сих пор остается без ответа, какие белки играют преобладающую роль в качестве активаторов тубулярных клеток.

Альбуминурия была в центре внимания в течение многих лет, но в последнее время ее важность была подчеркнута результатами последних клинических испытаний, основанных на терапии SGLT2i и финреноном. Стоит отметить, что снижение uACR наблюдалось сразу после начала лечения и что краткосрочное снижение альбуминурии, наблюдаемое при использовании SGLT2i, было связано со снижением риска отдаленных сердечно-сосудистых и почечных исходов [116, 129].

Эта концепция, также исследованная при нефропатии IgA [120], имеет огромное значение для клинической практики, поскольку ранний и сильный антиальбуминурический ответ на конкретную терапевтическую меру, а также ее поддержание в течение долгого времени могут иметь решающее значение для обеспечения длительного срока службы. срочная ренопротекция. Напротив, у пациентов с плохим антиальбуминурическим ответом следует рассмотреть возможность увеличения доз или комбинаций антиальбуминурических препаратов. Дизайн клинических испытаний по изучению возможной ренопротекторной эффективности препарата резко изменился бы, если бы снижение альбуминурии было принято в качестве суррогатной конечной точки для терминальной стадии болезни почек [130, 131].Учитывая характерное медленное прогрессирование большинства протеинурических заболеваний почек, такое концептуальное изменение повысило бы эффективность испытаний за счет более простого, дешевого и быстрого дизайна. Очевидно, что такое решающее изменение требует всестороннего обсуждения нефрологическим сообществом и дальнейшего анализа. Более того, определение процента снижения альбуминурии, обеспечивающего эффективную долгосрочную защиту почек, а также пороговых значений альбуминурии, выше которых такой ренопротекторный эффект ослабляется, или различаются ли эти пороги в зависимости от типа заболевания почек, требует дальнейших исследований.

Выводы и дальнейшие исследования

В настоящей работе мы суммировали механизмы действия и положительные эффекты различных диуретиков на протеинурию, а также провели углубленное обновление данных последних исследований в этой области. Классические диуретики давно используются в клинических условиях; однако антипротеинурический эффект этих агентов остается в значительной степени неизвестным даже сообществу нефрологов. Важные исследования недвусмысленно продемонстрировали ренопротекторный эффект финеренона и различных SGLT2 в дополнение к стандартному лечению (блокада РАС), а недавние субанализы этих исследований показали, что ранний антиальбуминурический эффект, вызванный этими препаратами, предсказывает долгосрочное сохранение функции почек.Можно ли перенести предпосылку о том, что снижение альбуминурии является действительным суррогатным маркером для долгосрочной ренопротекции, на другие диуретики (спиронолактон, эплеренон, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, амилорид, индапамид и AAZ), антипротеинурические свойства которых были обобщены в этот обзор требует дополнительных проспективных и наблюдательных исследований. Важно помнить, что исследования, в которых оценивали антипротеинурический эффект различных диуретиков, проводились в условиях блокады РАС или диеты с низким содержанием соли; поэтому диуретики следует рассматривать как очень важные средства в комбинированной терапии.Также нельзя исключить, что эффект на протеинурию представляет собой следствие влияния диуретиков на артериальное давление, хотя прямой эффект снижения артериального давления как ренопротекторного механизма все еще остается спорным. В любом случае, учитывая решающее значение количества альбуминурии для прогрессирования протеинурических нефропатий, клиницисту важно знать антипротеинурические свойства лекарств, так часто используемых в повседневной клинической практике.

Заявление о конфликте интересов

Конфликт интересов, о котором следует декларировать, отсутствует.

Источники финансирования

Это исследование было поддержано Red de Investigación Renal (RedInRen; RD12 / 0021/0029) и PI 16/01685 / FEDER от ISCIII, оба — Мануэлю Прага.

Вклад авторов

Концепция: M.P .; поиск в библиотеке и идентификация статей: H.T., F.C.F., J.C., E.M. и M.P .; обобщение статей: H.T., F.C.F. и M.P .; Написание и редактирование рукописей: Х.T., F.C.F. и M.P .; окончательное утверждение рукописи: все авторы.

Список литературы

1. Эккард К. Ю, Корш Дж., Девуйст О., Джонсон Р. Дж., Кёттген А., Леви А. С. и др. Растущее значение болезней почек: от узкой специализации до глобального бремени здоровья.Ланцет. Июль 2013 г .; 382 (9887): 158–69.
2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O’Callaghan CA, Lasserson DS и др. Глобальная распространенность хронической болезни почек: систематический обзор и метаанализ. PLoS One. 2016; 11 (7): e0158765.
3. Бикбов Б., Перселл К.А., Леви А.С., Смит М., Абдоли А., Абебе М. и др.Глобальное, региональное и национальное бремя хронической болезни почек, 1990–2017 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2017 г. Lancet. 2020; 395 (10225): 709–33.
4. Cravedi P, Remuzzi G. Патофизиология протеинурии и ее значение в качестве критерия исхода при хронической болезни почек.Br J Clin Pharmacol. 2013 февраль; 76 (4): 516–23.
5. Стивенс Л.А., Грин Т, Леви А.С. Суррогатные конечные точки для клинических исследований прогрессирования заболевания почек. Clin J Am Soc Nephrol. Июль 2006 г .; 1 (4): 874–84.
6. Coresh J, Heerspink HJL, Sang Y, Matsushita K, Arnlov J, Astor BC и др.Изменение альбуминурии и последующий риск терминальной стадии болезни почек: метаанализ наблюдательных исследований консорциумом на уровне отдельных участников. Ланцет Диабет Эндокринол. 2019; 7 (2): 115–27.
7. Heerspink HJL, Greene T., Tighiouart H, Gansevoort RT, Coresh J, Simon AL, et al.Изменение альбуминурии как суррогатной конечной точки прогрессирования заболевания почек: метаанализ лечебных эффектов в рандомизированных клинических исследованиях. Ланцет Диабет Эндокринол. 2019; 7 (2): 128–39.
8. Levey AS, Gansevoort RT, Coresh J, Inker LA, Heerspink HL, Grams ME, et al.Изменение альбуминурии и СКФ как конечные точки для клинических испытаний на ранних стадиях ХБП: научный семинар, спонсируемый Национальным фондом почек в сотрудничестве с Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским агентством по лекарственным средствам. Am J Kidney Dis. 2020; 75 (1): 84–104.
9. Бирн Х., Кристенсен Э.Поглощение альбумина почками в физиологии и патологии. Kidney Int. 2006 февраль; 69 (3): 440–9.
10. Гекле М. Транспорт альбумина в почечных канальцах. Annu Rev Physiol. Март 2005 г.; 67 (1): 573–94.
11. Ремуцци Дж., Бертани Т.Патофизиология прогрессирующих нефропатий. N Engl J Med. 1998 ноябрь; 339 (20): 1448–56.
12. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving H-H, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S и др. Альбуминурия, терапевтическая мишень для защиты сердечно-сосудистой системы у пациентов с диабетом 2 типа с нефропатией.Тираж. 2004 август; 110 (8): 921–7.
13. Эль-Атат Ф.А., Стас С.Н., Макфарлейн С.И., Сауэрс-младший. Взаимосвязь между гиперинсулинемией, гипертонией и прогрессирующим заболеванием почек. J Am Soc Nephrol. 2004 ноя; 15 (11): 2816–27.
14. Holtkamp FA, de Zeeuw D, de Graeff PA, Laverman GD, Berl T., Remuzzi G, et al.Альбуминурия и артериальное давление, независимые мишени для кардиопротективной терапии у пациентов с диабетом и нефропатией: ретроспективный анализ объединенных исследований RENAAL и IDNT. Eur Heart J. 2011 июн; 32 (12): 1493–1493.
15. Eijkelkamp WBA, Zhang Z, Remuzzi G, Parving H-H, Cooper ME, Keane WF и др.Альбуминурия является целью ренопротекторной терапии независимо от артериального давления у пациентов с диабетической нефропатией 2 типа: апостериорный анализ снижения конечных точек NIDDM с помощью исследования антагониста ангиотензина II лозартана (RENAAL). J Am Soc Nephrol. 2007 Май; 18 (5): 1540–6.
16. Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, Dimitrov BD, de Zeeuw D, Hille DA, et al.Континуум ренопротекции лозартаном на всех стадиях диабетической нефропатии 2 типа: апостериорный анализ результатов исследования RENAAL. J Am Soc Nephrol. 2004 декабрь; 15 (12): 3117–25.
17. Парвинг Х. Х., Ленерт Х., Брехнер-Мортенсен Дж., Гомис Р., Андерсен С., Арнер П. и др. Влияние ирбесартана на развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.N Engl J Med. 2001 сентябрь; 345 (12): 870–8.
18. Кширсагар А.В., Джой М.С., Хоган С.Л., Фальк Р.Дж., Колиндрес Р.Э. Эффект ингибиторов АПФ при диабетической и недиабетической хронической почечной недостаточности: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Am J Kidney Dis. 2000 апр; 35 (4): 695–707.
19. Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G; Исследователи группы GISEN. Замедление прогрессирования хронической почечной недостаточности: забытая проблема остаточной протеинурии. Kidney Int. 2003 июн; 63 (6): 2254–61.
20. Прага М., Моралес Э.Поражение почек, связанное с протеинурией. Kidney Int Suppl. 2002 декабрь; (82): S42–6.
21. Закон MR, Моррис JK, Wald NJ. Использование препаратов для снижения артериального давления в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ 147 рандомизированных испытаний в контексте ожиданий от проспективных эпидемиологических исследований.BMJ. 2009 Май; 338 (19 мая): b1665.
22. Энгберинк RHGO, Френкель В.Дж., Ван ден Богард Б., Брюстер Л.М., Фогт Л., Ван Ден Борн Б.Дж. Эффекты тиазидных и тиазидоподобных диуретиков на сердечно-сосудистые события и смертность: систематический обзор и метаанализ. Гипертония. 2015; 65 (5): 1033–40.
23. Роза Б.Д. Диуретики. Kidney Int. 1991 Февраль; 39 (2): 336–52.
24. Терада Ю., Неппер М.А.Поглощение чувствительного к тиазидам NaCl в собирательном канале коры головного мозга крысы. Am J Physiol. Сентябрь 1990 г .; 259 (3): F519–28.
25. Krikken JA, Lely AT, Bakker SJL, Navis G. Влияние изменения потребления натрия на почечную гемодинамику определяется индексом массы тела у здоровых молодых мужчин. Kidney Int.2007. 71 (3): 260–5.
26. Вейр М.Р., Денгель Д.Р., Беренс М.Т., Голдберг А.П. Повышение систолического артериального давления, вызванное солями, влияет на почечную гемодинамику и протеинурию. Гипертония. 1995 июн; 25 (6): 1339–44.
27. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Sgherri G, Baldari G, Campese VM.Микроальбуминурия у солеочувствительных пациентов. Маркер почечных и сердечно-сосудистых факторов риска. Гипертония. 1994 Февраль; 23 (2): 195–9.
28. Джерумс Г., Аллен Т.Дж., Цаламандрис С., Купер М.Э. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента и блокада кальциевых каналов при начальной диабетической нефропатии.Мельбурнская группа по изучению диабетической нефропатии. Kidney Int. 1992 апр; 41 (4): 904–11.
29. Gansevoort RT, de Zeeuw D, de Jong PE. Долгосрочные преимущества антипротеинурического эффекта ингибирования ангиотензинпревращающего фермента при недиабетическом заболевании почек. Am J Kidney Dis. Июль 1993 г., 22 (1): 202–6.
30. Heerspink HJL, Holtkamp FA, Parving HH, Navis GJ, Lewis JB, Ritz E, et al. Умеренное потребление натрия с пищей усиливает защитное действие блокаторов рецепторов ангиотензина на почечную и сердечно-сосудистую системы. Kidney Int. 2012. 82 (3): 330–7.
31. Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P.Потребление натрия, ингибирование АПФ и прогрессирование до ТПН. J Am Soc Nephrol. 2012. 23 (1): 165–73.
32. Buter H, Hemmelder MH, Navis G, De Jong PE, De Zeeuw D. Снижение антипротеинурической эффективности ингибирования АПФ высоким потреблением натрия можно восстановить с помощью гидрохлоротиазида.Пересадка нефрола Dial. 1998. 13 (7): 1682–5.
33. Нильсен С., Доллеруп Дж., Нильсен Б., Могенсен СЕ. Комбинация эналаприла и низких доз тиазида снижает нормоальбуминурию при эссенциальной гипертензии. J Hypertens. 1998. 16 (10): 1539–44.
34. Узу Т., Харада Т., Намба Т., Ямамото Р., Такахара К., Ямаути А. и др.Тиазидные диуретики усиливают снижение артериального давления в ночное время и снижают протеинурию при нефропатии иммуноглобулина А, леченной модуляторами ангиотензина II. J Hypertens. 2005. 23 (4): 861–5.
35. Vogt L, Waanders F, Boomsma F, De Zeeuw D, Navis G. Влияние диетического натрия и гидрохлоротиазида на антипротеинурическую эффективность лозартана.J Am Soc Nephrol. 2008; 19 (5): 999–1007.
36. Zhou MS, Schulman IH, Jaimes EA, Raij L. Тиазидные диуретики, функция эндотелия и оксидативный стресс сосудов. J Hypertens. 2008. 26 (3): 494–500.
37. Kwakernaak AJ, Krikken JA, Binnenmars SH, Visser FW, Hemmelder MH, Woittiez AJ, et al.Влияние ограничения натрия и гидрохлоротиазида на эффективность блокады РААС при диабетической нефропатии: рандомизированное клиническое исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. 2014. 2 (5): 385–95.
38. Фудзисаки К., Цуруя К., Накано Т., Танигучи М., Хигаши Х., Катафучи Р. и др. Влияние комбинированного препарата лозартан / гидрохлоротиазид на протеинурию у пациентов с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией.Hypertens Res. 2014; 37 (11): 993–8.
39. Хосино Т., Оокавара С., Миядзава Х., Ито К., Уэда Ю., Каку Ю. и др. Ренопротекторные эффекты тиазидов в сочетании с петлевыми диуретиками у пациентов с диабетической болезнью почек 2 типа. Clin Exp Nephrol. 2015; 19 (2): 247–53.
40. Моралес Э., Каро Дж., Гутьеррес Э., Севильяно А., Ауньон П., Фернандес С. и др.Разнообразные схемы приема диуретиков по-разному усиливают антиальбуминурический эффект блокаторов ренин-ангиотензина у пациентов с хронической болезнью почек. Kidney Int. 2015; 88 (6): 1434–41.
41. Agarwal R, Sinha AD, Pappas MK, Ammous F. Хлорталидон для плохо контролируемой гипертензии при хронической болезни почек: интервенционное пилотное исследование.Am J Nephrol. 2014; 39 (2): 171–82.
42. Моес А.Д., Хесселинк Д.А., ван ден Мейракер А.Х., Цитсе Р., Хорн Э.Дж. Сравнение хлорталидона и амлодипина при гипертензии у реципиентов почечного трансплантата, получавших такролимус: рандомизированное перекрестное исследование. Am J Kidney Dis. 2017; 69 (6): 796–804.
43. Huen SC, Goldfarb DS. Неблагоприятные метаболические побочные эффекты тиазидов: последствия для пациентов с кальциевым нефролитиазом. J Urol. 2007. 177 (4): 1238–43.
44. Летелье Т., Леборн Ф, Керло С., Готье А., Данталь Дж., Вилль С.Связь между использованием гидрохлоротиазида и риском рака кератиноцитов у реципиентов трансплантата почки. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Декабрь; 15 (12): 1804–13.
45. Марре М., Пуиг Дж. Г., Кокот Ф., Фернандес М., Джерменди Дж., Опи Л. и др. Эквивалентность индапамида SR и эналаприла в снижении микроальбуминурии у пациентов с артериальной гипертензией и диабетом 2 типа: исследование NESTOR.J Hypertens. 2004. 22 (8): 1613–22.
46. Молино Л.М., Уилли К.А., Юэ Д.К. Индапамид так же эффективен, как и каптоприл, в борьбе с микроальбуминурией при диабете. J Cardiovasc Pharmacol. 1996 Март, 27 (3): 424–7.
47. Gambardella S, Frontoni S, Felici MG, Spallone V, Gargiulo P, Morano S и др.Эффективность гипотензивной терапии индапамидом у пациентов с инсулиннезависимым диабетом и стойкой микроальбуминурией. Am J Cardiol. 1990 Май; 65 (17): 46H – 50.
48. Gambardella S, Frontoni S, Lala A, Felici MG, Spallone V, Scoppola A и др. Регрессия микроальбуминурии у пациентов с диабетом II типа и гипертонической болезнью после длительного лечения индапамидом.Am Heart J. 1991, октябрь; 122 (4): 1232–128.
49. Esnault VLM, Ekhlas A, Delcroix C, Moutel MG, Nguyen JM. Диуретики и усиленное ограничение натрия приводят к улучшенному антипротеинурическому ответу на агенты, блокирующие РАС. J Am Soc Nephrol. 2005. 16 (2): 474–81.
50. Эсно В.Л.М., Эхлас А., Нгуен Дж. М., Моранн О.Повышение диуретика половинной дозой комбинированного ИАПФ + БРА лучше снижает протеинурию, чем комбинированное повышающее титрование ИАПФ + БРА. Пересадка нефрола Dial. 2010. 25 (7): 2218–24.
51. Arias SCA, Souza RA, Malheiros DMAC, Fanelli C, Fujihara CK, Zatz R. Ассоциация лозартан-гидрохлоротиазид, но не лозартан-фуросемид, полностью останавливает прогрессирующее повреждение остаточной почки.Am J Physiol Renal Physiol. 2016 Янв; 310 (2): F135–43.
52. Алдижер Дж. К., Канджанбуч Т., Ма Л. Дж., Браун Нью-Джерси, Фого AB. Регресс существующего гломерулосклероза путем ингибирования альдостерона. J Am Soc Nephrol. 2005. 16 (11): 3306–14.
53. Роча Р., Чандер П.Н., Ханна К., Цукерман А., Стир К.Т.Минералокортикоидная блокада снижает повреждение сосудов у склонных к инсульту крыс с гипертензией. Гипертония. 1998. 31 (1): 451–8.
54. Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE, Blomme EAG, Polly ML, McMahon EG. Альдостерон / соль вызывает воспаление почек и фиброз у крыс с гипертонией. Kidney Int.2003 Май; 63 (5): 1791–800.
55. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Долгосрочные эффекты спиронолактона на протеинурию и функцию почек у пациентов с хроническим заболеванием почек. Kidney Int. 2006 декабрь; 70 (12): 2116–23.
56. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия спиронолактона, антагониста рецепторов альдостерона, у пациентов со стойкой протеинурией, находящихся на длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, с блокаторами рецепторов ангиотензина II или без них. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1 (2): 256–62.
57. Россинг К., Шёдт К. Дж., Шмидт У. М., Бумсма Ф., Парвинг Х. Х.Положительные эффекты добавления спиронолактона к рекомендованному антигипертензивному лечению при диабетической нефропатии: рандомизированное перекрестное исследование с двойной маской. Уход за диабетом. 2005. 28 (9): 2106–12.
58. Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rossing P, Tarnow L, et al. Благотворное влияние спиронолактона при диабетической нефропатии.Kidney Int. 2005 декабрь; 68 (6): 2829–36.
59. Бакрис Г.Л., Агарвал Р., Чан Дж.С., Купер М.Э., Гансевоорт Р.Т., Халлер Х. и др. Влияние финренона на альбуминурию у пациентов с диабетической нефропатией. ДЖАМА. 2015 Сен; 314 (9): 884–94.
60. Бакрис Г.Л., Агарвал Р., Анкер С.Д., Питт Б., Руилоп Л.М., Россинг П. и др.Влияние финренона на исходы хронической болезни почек при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2020 Октябрь; 383 (23): 2219–222.
61. Staessen J, Lijnen P, Fagard R, Verschueren LJ, Amery A. Повышение концентрации альдостерона в плазме во время длительного подавления ангиотензина II. J Endocrinol.1981. 91 (3): 457–65.
62. Bomback AS, Kshirsagar AV, Amamoo MA, Klemmer PJ. Изменение протеинурии после добавления блокаторов альдостерона к ингибиторам АПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина при ХБП: систематический обзор. Am J Kidney Dis. Февраль 2008; 51 (2): 199–211.
63. Болиньяно Д., Палмер СК, Наванитан С.Д., Стрипполи ГФМ.Антагонисты альдостерона для предотвращения прогрессирования хронической болезни почек. Кокрановская база данных Syst Rev.2014 Апрель; 2014 (4): CD007004.
64. Марон Б.А., Леопольд Дж.А. Антагонисты рецепторов альдостерона: эффективны, но о них часто забывают. Тираж. 2010 февраль; 121 (7): 934–9.
65. Александру М.Э., Папагианни А., Цапас А., Лутрадис С., Буту А., Пипериду А. и др.Эффекты антагонистов минералокортикоидных рецепторов при протеинурической болезни почек: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J Hypertens. 2019 декабрь; 37 (12): 2307–24.
66. Моралес Э., Милле В.Г., Рохас-Ривера Дж., Уэрта А., Гутьеррес Э., Гутьеррес-Солис Э. и др.Ренопротекторные эффекты блокаторов минералокортикоидных рецепторов у пациентов с протеинурическими заболеваниями почек. Пересадка нефрола Dial. 2013. 28 (2): 405–12.
67. Минакучи Х., Вакино С., Урай Х., Курокочи А., Хасегава К., Канда Т. и др. Эффект альдостерона и блокады альдостерона на прогрессирование хронической болезни почек: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование.Научный доклад 2020; 10 (1): 16626.
68. Эстегамати А., Ношад С., Джаррах С., Мусавизаде М., Хое С.Х., Нахджавани М. Долгосрочные эффекты добавления антагониста минералокортикоидных рецепторов к блокаторам рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией: рандомизированное клиническое испытание.Пересадка нефрола Dial. 2013. 28 (11): 2823–33.
69. Эпштейн М., Уильямс Г.Х., Вайнбергер М., Левин А., Краузе С., Мукерджи Р. и др. Селективная блокада альдостерона эплереноном снижает альбуминурию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1 (5): 940–51.
70. Нильсен С.Е., Перссон Ф., Франдсен Э., Сугая Т., Хесс Г., Здунек Д. и др.Спиронолактон снижает экскрецию альбумина с мочой у пациентов с диабетом 1 типа и микроальбуминурией: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Diabet Med. 2012 августа; 29 (8): e184.
71. Эпштейн М., Бакалев В., Мартинес Ф., Альтамирано Дж., Роникер Б., Клейман Дж. И др. OR-54: антипротеинурическая эффективность эплеренона, эналаприла и комбинированной терапии эплеренон / эналаприл у диабетических гипертоников с микроальбуминурией.Am J Hypertens. 2002; 15 (4): 24А.
72. Boesby L, Elung-Jensen T, Klausen TW, Strandgaard S, Kamper A-L. Умеренный антипротеинурический эффект дополнительной блокады альдостерона с эплереноном при недиабетической хронической болезни почек. Рандомизированное перекрестное исследование. PLoS One. 2011; 6 (11): e26904.
73. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada TZF. Антагонисты стероидных и нестероидных минералокортикоидных рецепторов в кардиоренальной медицине. Eur Heart J. 2021; 42 (2): 152–61.
74. Цубои Н., Кавамура Т., Оконоги Х., Исии Т., Хосоя Т.Долгосрочный антипротеинурический эффект эплеренона, селективного блокатора альдостерона, у пациентов с недиабетической хронической болезнью почек. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012 Март; 13 (1): 113–7.
75. Ando K, Ohtsu H, Uchida S, Kaname S, Arakawa Y, Fujita T. Антиальбуминурический эффект блокатора альдостерона эплеренона у недиабетических гипертонических пациентов с альбуминурией: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Ланцет Диабет Эндокринол. 2014; 2 (12): 944–53.
76. Chung EY, Ruospo M, Natale P, Bolignano D, Navaneethan SD, Palmer SC и др. Антагонисты альдостерона в дополнение к антагонистам ренин-ангиотензиновой системы для предотвращения прогрессирования хронической болезни почек. Кокрановская база данных Syst Rev.2020 Октябрь; 10: CD007004.
77. Хан М.С., Хан М.С., Мустафа А., Андерсон А.С., Мехта Р., Хан СС. Эффективность и безопасность антагонистов минералокортикоидных рецепторов у пациентов с сердечной недостаточностью и хроническим заболеванием почек. Am J Cardiol. 2020; 125 (4): 643–50.
78. Charytan DM, Himmelfarb J, Ikizler TA, Raj DS, Hsu JY, Landis JR, et al.Безопасность и сердечно-сосудистая эффективность спиронолактона при диализ-зависимой ESRD (SPin-D): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с множественными дозами. Kidney Int. 2019 Апрель; 95 (4): 973–82.
79. Rico-Mesa JS, White A, Ahmadian-Tehrani A, Anderson AS. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: полный обзор финеренона.Curr Cardiol Rep. 2020; 22 (11): 140–11.
80. Dutzmann J, Musmann RJ, Haertlé M, Daniel JM, Sonnenschein K, Schäfer A и др. Новый антагонист минералокортикоидных рецепторов финренон ослабляет образование неоинтимы после повреждения сосудов. PLoS One. 2017 сентябрь; 12 (9): e0184888.
81. Сиддики М., Калхун Д.А.Рефрактерная гипертензия в сравнении с резистентной. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017; 26 (1): 14–9.
82. Уильямс Б., Макдональд TM, Морант С., Уэбб Д. Д., Север П., Макиннес Г. и др. Сравнение спиронолактона с плацебо, бисопрололом и доксазозином для определения оптимального лечения лекарственно-устойчивой гипертензии (PATHWAY-2): рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование.Ланцет. 2015; 386 (10008): 2059–68.
83. Kolkhof P, Bärfacker L. Антагонисты рецепторов минералокортикоидов: 60 лет исследований и разработок. J Endocrinol. 2017; 234 (1): T125–40.
84. Чжан Б., Се С., Ши В., Ян Ю.Нецелевое действие амилорида подавляет экспрессию рецептора урокиназы подоцитов и снижает протеинурию. Пересадка нефрола Dial. 2012. 27 (5): 1746–55.
85. Xu LB, Chi N, Shi W. Амилорид, ингибитор рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (uTPA), снижает протеинумочевину в подоцитах.Genet Mol Res. 2015; 14 (3): 9518–29.
86. Салим М.А. Какова роль растворимого активатора плазминогена урокиназного типа при почечной недостаточности? Нефрон. 2018; 139 (4): 334–41.
87. Тримарчи Х., Форрестер М., Ломби Ф., Померанц В., Рана М.С., Карл А. и др.Амилорид как альтернативный адъювантный антипротеинурический агент при болезни Фабри: потенциальная роль плазмина и uPAR. Дело Rep Nephrol. 2014; 2014: 854521–6.
88. Свеннингсен П., Биструп С., Фриис У. Г., Бертог М., Хэртейс С., Крюгер Б. и др. Плазмин в нефротической моче активирует эпителиальный натриевый канал.J Am Soc Nephrol. 2009. 20 (2): 299–310.
89. Унру М.Л., Панкрац В.С., Демко Дж.Э., Рэй Е.К., Хьюги Р.П., Клейман Т.Р. Испытание амилорида при диабете 2 типа с протеинурией. Kidney Int Rep. 2017; 2 (5): 893–904.
90. Кассамали Р., Сика Д.А.Ацетазоламид: забытое мочегонное средство. Cardiol Rev.2011; 19 (6): 276–8.
91. Леон Хименес Д., Гомес Уэльгас Р., Фернандес Ромеро А. Дж., Лопес Чозас Дж. М., Перес де Исла Л., Мирамонтес Гонсалес Дж. П. Лечение диуретиками больного сахарным диабетом и сердечной недостаточностью. Роль ингибиторов SGLT2 и сходство с ингибиторами карбоангидразы.Rev Clin Esp. 2019; 219 (4): 208–17.
92. Bradwell AR, Wright AD, Winterborn M, Imray C. Ацетазоламид и высокогорные болезни. Int J Sports Med. 1992; 13 (Дополнение 1): S63–4.
93. Брэдуэлл AR, Деламер JP.Влияние ацетазоламида на высотную протеинурию. Aviat Space Environ Med. 1982, январь, 53 (1): 40–3.
94. Зингерман Б., Герман-Эдельштейн М., Эрман А., Итач С.Б.С., Ори И., Розен-Цви Б. и др. Влияние ацетазоламида на гиперфильтрацию клубочков, вызванную ожирением: рандомизированное контролируемое исследование.PLoS One. 2015; 10 (9): e0137163–16.
95. Wilcox CS. Антигипертензивные и почечные механизмы ингибиторов SGLT2 (натрий-глюкозо-связанный транспортер 2). Гипертония. 2020; 75 (4): 894–901.
96. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, Tonneijck L, Smits MM, Emanuel AL, et al.Почечные гемодинамические эффекты ингибитора SGLT2 дапаглифлозина вызваны постгломерулярной вазодилатацией, а не пре-гломерулярной вазоконстрикцией у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, в рандомизированном двойном слепом исследовании RED. Kidney Int. 2020 Янв; 97 (1): 202–12.
97. Скотт П., Хоммель Э, Бруун Н. Э., Арнольд-Ларсен С., Парвинг Х. Х.Влияние ацетазоламида на функцию почек у пациентов с диабетом типа 1 (инсулинозависимый) с диабетической нефропатией. Диабетология. 1988 ноябрь; 31 (11): 806–10.
98. Олива Р.В., Бакрис Г.Л. Эффекты артериального давления ингибиторов ко-транспорта натрия и глюкозы 2 (SGLT2). J Am Soc Hypertens.2014; 8 (5): 330–9.
99. Eickhoff MK, Dekkers CCJ, Kramers BJ, Laverman GD, Frimodt-Møller M, Jørgensen NR, et al. Влияние дапаглифлозина на объемный статус при добавлении к ингибиторам ренин-ангиотензиновой системы. J Clin Med. 2019 Май; 8 (6): 779.
100. Уилкокс С.С., Шен В., Бултон Д.В., Лесли Б.Р., Гриффен СК.Взаимодействие между натрий-глюкозным ингибитором транспортера 2 дапаглифлозином и петлевым диуретиком буметанидом у нормальных людей. J Am Heart Assoc. 2018 Февраль; 7 (4): e007046.
101. Солини А., Джаннини Л., Сегиери М., Витоло Е., Таддеи С., Гиадони Л. и др. Дапаглифлозин резко улучшает эндотелиальную дисфункцию, снижает жесткость аорты и индекс резистентности почек у пациентов с диабетом 2 типа: пилотное исследование.Кардиоваск Диабетол. 2017 Октябрь; 16 (1): 138.
102. Lambers Heerspink HJ, De Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Дапаглифлозин — препарат, регулирующий глюкозу, с мочегонными свойствами у субъектов с диабетом 2 типа. Диабет ожирения Metab. 2013. 15 (9): 853–62.
103. Нангаку М.Больше причин использовать ингибиторы SGLT2: EMPEROR-уменьшенный и DAPA-CKD. Kidney Int. 2020; 98 (6): 1387–9.
104. Танака С., Сугиура Й., Сайто Х., Сугахара М., Хигашидзима Ю., Ямагути Дж. И др. Ингибирование натрий-глюкозного котранспортера 2 нормализует метаболизм глюкозы и подавляет окислительный стресс в почках мышей с диабетом.Kidney Int. 2018 ноя; 94 (5): 912–25.
105. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, Vallon V, Laverman GD, Bjornstad P и др. Роль почечной гипоксии в патогенезе диабетической болезни почек: многообещающая цель для новых ренопротекторных средств, включая ингибиторы SGLT2? Kidney Int.2020 Сен; 98 (3): 579–89.
106. Вергара А., Якобс-Каха С., Солер М.Дж. Ингибиторы котранспортера натрия и глюкозы: вне контроля гликемии. Clin Kidney J. 2019; 12 (3): 322–5.
107. Зельникер Т.А., Вивиотт С.Д., Раз I, Им К., Гудрич Е.Л., Бонака М.П. и др.Ингибиторы SGLT2 для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых и почечных исходов при диабете 2 типа: систематический обзор и метаанализ исследований сердечно-сосудистых исходов. Ланцет. 2019 Янв; 393 (10166): 31–9.
108. Ваннер С., Инзукчи С.Е., Лачин Дж. М., Фитчетт Д., фон Эйнаттен М., Маттеус М. и др.Эмпаглифлозин и прогрессирование заболевания почек при сахарном диабете 2 типа. N Engl J Med. 2016; 375 (4): 323–34.
109. Пакер М., Анкер С.Д., Батлер Дж., Филиппатос Дж., Покок С.Дж., Карсон П. и др. Сердечно-сосудистые и почечные исходы при применении эмпаглифлозина при сердечной недостаточности. N Engl J Med. 2020 8 августа; 383 (15): 1413–24.
110. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F и др. Дапаглифлозин у пациентов с хронической болезнью почек. N Engl J Med. 2020; 383: 1436–46.
111. Neal B., Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al.Канаглифлозин и сердечно-сосудистые и почечные нарушения при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2017; 377 (7): 644–57.
112. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med. 2019; 380 (24): 2295–306.
113. Бакрис Дж., Осима М., Махаффи К. В., Агарвал Р., Кэннон С. П., Капуано Дж. И др. Эффекты канаглифлозина у пациентов с исходной рСКФ <30 мл / мин на 1,73 м2. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 декабря 7; 15 (12): 1705–14.
114. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al.Дапаглифлозин и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2019; 380 (4): 347–57.
115. Идзерда NMA, Стефанссон Б.В., Пена М.Дж., Шостром, округ Колумбия, Уиллер, округ Колумбия, Хеерспинк HJL. Прогнозирование влияния дапаглифлозина на исходы почечной и сердечной недостаточности на основе краткосрочных изменений множественных маркеров риска.Пересадка нефрола Dial. 2020 Сен; 35 (9): 1570–6.
116. Осима М., Нойен Б.Л., Ли Дж.В., Перкович В., Чаритан Д.М., де Зееу Д. и др. Раннее изменение альбуминурии при приеме канаглифлозина позволяет прогнозировать исходы со стороны почек и сердечно-сосудистой системы: ретроспективный анализ исследования достоверности. J Am Soc Nephrol.2020; 31 (12): 2925–36.
117. Cherney DZI, Dekkers CCJ, Barbour SJ, Cattran D, Abdul Gafor AH, Greasley PJ и др. Влияние ингибитора SGLT2 дапаглифлозина на протеинурию у недиабетических пациентов с хронической болезнью почек (DIAMOND): рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование.Ланцет Диабет Эндокринол. 2020 июл; 8 (7): 582–93.
118. Heerspink HJL, Kröpelin TF, Hoekman J, de Zeeuw D; Консорциум «Снижение альбуминурии как суррогатной конечной точки» (REASSURE). Снижение альбуминурии, вызванное лекарственными средствами, связано с последующей ренопротекцией: метаанализ. J Am Soc Nephrol.2015 августа; 26 (8): 2055–64.
119. Coresh J, Heerspink HJL, Sang Y, Matsushita K, Arnlov J, Astor BC и др. Изменение альбуминурии и последующий риск терминальной стадии болезни почек: метаанализ наблюдательных исследований консорциумом на уровне отдельных участников. Ланцет Диабет Эндокринол.2019; 7 (2): 115–27.
120. Инкер Л.А., Мондал Х., Грин Т., Масаши Т., Локателли Ф., Шена Ф.П. и др. Раннее изменение белка в моче как суррогатная конечная точка в исследованиях IgA-нефропатии: метаанализ индивидуального пациента. Am J Kidney Dis. 2016 сентябрь; 68 (3): 392–401.
121. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G.Как протеинурия вызывает прогрессирующее повреждение почек? J Am Soc Nephrol. 2006 ноябрь; 17 (11): 2974–84.
122. Ремуцци Г., Бертани Т. Является ли гломерулосклероз следствием измененной проницаемости клубочков для макромолекул? Kidney Int. 1990. 38 (3): 384–94.
123. Ван И, Чен Дж, Чен Л., Тай Ю.К., Ранган Г.К., Харрис, округ Колумбия.Индукция моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 в клетках проксимальных канальцев белком мочи. J Am Soc Nephrol. 1997. 8 (10): 1537–45.
124. Зоя С., Донаделли Р., Коллеони С., Фиглиуцци М., Бонаццола С., Мориджи М. и др. Перегрузка белком стимулирует выработку RANTES клетками проксимальных канальцев в зависимости от активации NF-каппа B.Kidney Int. 1998. 53: 1608–15.
125. Zoja C, Morigi M, Figliuzzi M, Bruzzi I, Oldroyd S, Benigni A и др. Синтез клеток проксимальных канальцев и секреция эндотелина-1 при провокации альбумином и другими белками. Am J Kidney Dis. 1995; 26 (6): 934–41.
126. Донаделли Р., Аббат М., Занчи С., Корна Д., Томасони С., Бениньи А. и др.Белковый трафик активирует передачу сигналов гена NF-kB и способствует MCP-1-зависимому интерстициальному воспалению. Am J Kidney Dis. 2000. 36 (6): 1226–41.
127. Abbate M, Zoja C, Rottoli D, Corna D, Tomasoni S, Remuzzi G. Клетки проксимальных канальцев способствуют фиброгенезу за счет индукции перитубулярных миофибробластов, опосредованной TGF-beta1.Kidney Int. 2002. 61 (6): 2066–77.
128. Тан С., Ширин Н.С., Чжоу В., Браун З., Мешки Ш. Апикальные белки стимулируют синтез комплемента культивируемыми эпителиальными клетками проксимальных канальцев человека. J Am Soc Nephrol. 1999. 10 (1): 69–76.
129. Waijer SW, Xie D, Inzucchi SE, Zinman B, Koitka-Weber A, Mattheus M и др.Краткосрочные изменения альбуминурии и риска сердечно-сосудистых и почечных исходов при сахарном диабете 2 типа: апостериорный анализ исследования результатов EMPA-REG. J Am Heart Assoc. 2020 Сен; 9 (18): e016976.
130. Томпсон А., Смит К., Лоуренс Дж. Изменение расчетной СКФ и альбуминурии в качестве конечных точек в клинических испытаниях: точка зрения FDA.Am J Kidney Dis. 2020; 75 (1): 4–5.
131. Holtkamp F, Gudmundsdottir H, Maciulaitis R, Benda N, Thomson A, Vetter T. Изменение альбуминурии и расчетная СКФ как конечные точки для клинических испытаний на ранних стадиях ХБП: взгляд европейских регулирующих органов. Am J Kidney Dis. 2020; 75 (1): 6–8.

Автор Контакты

Мануэль Прага, [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила в редакцию: 25 февраля 2021 г.
Дата принятия: 30 апреля 2021 г.
Опубликована в Интернете: 7 июля 2021 г.
Дата выпуска: август 2021 г.

Количество страниц для печати: 15
Количество рисунков: 0
Количество столов: 4

ISSN: 0250-8095 (печатный)
eISSN: 1421-9670 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/AJN

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Что такое мочегонное средство?

Диуретики — это препараты, которые могут увеличивать количество воды и натрия, выводимого с мочой.Существует несколько классов мочегонных средств, каждый с разным механизмом действия. Ниже описаны основные классы диуретиков и их механизмы.

Петлевые диуретики
Это наиболее эффективные мочегонные средства, которые выводят из организма до 20% отфильтрованной соли (хлорида натрия) и воды. Обычно только около 0,4% отфильтрованного натрия переходит в мочу во время реабсорбции почек. Агенты предотвращают реабсорбцию натрия организмом в восходящей петле Генле в нефроне.Этот натрий затем выводится вместе с водой, которая следует за ним. Примеры препаратов этого класса включают фуросемид, этакриновую кислоту, торсемид и буметанид.

Тиазидные диуретики
Препараты этого класса подавляют симпортер хлорида натрия, предотвращая задержку воды и натрия. Тиазиды используются в качестве гипотензивных средств из-за их способности снижать преднагрузку и, следовательно, артериальное давление. Одним из примеров тиазидного диуретика является гидрохлоротиазид.

Ингибиторы карбоангидразы
Эти препараты ингибируют фермент карбоангидразу, который снижает реабсорбцию бикарбоната в проксимальных канальцах. Это приводит к задержке бикарбонатов и калия в моче и снижению всасывания натрия.

Калийсберегающие диуретики
И тиазиды, и петлевые диуретики заставляют организм терять калий, истощая запасы этого важного электролита.Калийсберегающие диуретики способствуют диурезу, не вызывая потери калия. К препаратам этого класса относятся:

• Антагонисты альдостерона — Альдостерон обычно добавляет натриевые каналы к основным клеткам в собирательном канале нефрона, но такие препараты, как спиронолактон, блокируют проникновение альдостерона в основные клетки, тем самым предотвращая реабсорбцию натрия и воды.
• Блокаторы эпителиальных натриевых каналов — Они напрямую предотвращают попадание натрия в эпителиальные натриевые каналы (ENaC), которые находятся в апикальной мембране собирательных канальцев.Два примера включают амилорид и триамтерен.

Осмотические диуретики
Осмотические диуретики подавляют реабсорбцию натрия и воды, повышая осмолярность крови и почечный фильтрат. Примеры этих агентов включают изосорбид и маннит, которые могут использоваться для следующих клинических целей:

• Снижение внутричерепного давления или давления внутри черепа
• Лечение олигурической почечной недостаточности
• Транспортировка наркотиков прямо в мозг

Дополнительная литература

Влияние нарушений электролитного баланса, связанных с терапией диуретиками, присутствующих при поступлении в отделение неотложной помощи: поперечный анализ | BMC Medicine

Всего в исследование было включено 22 239 пациентов с измерением уровня натрия в сыворотке крови.Средний возраст при обращении составлял 52 года (стандартное отклонение 20 лет), 57% составляли мужчины. В целом 76% пациентов были резидентами Швейцарии. Средние исходные лабораторные значения приведены в таблице 1.

Всего 19 725 пациентов (88,7%) не принимали диуретики при поступлении, 1884 (8,5%) принимали 1, 547 (2,5%) принимали 2, а 83 (0,4%) принимали 3 или 4 различных диуретических вещества в качестве лекарств ( Таблица 2). Петлевые диуретики были наиболее распространенными: 1196 пациентов (48%) принимали торасемид и 231 (9%) — фуросемид.

Средняя сывороточная концентрация натрия и сывороточного хлорида была значительно ниже у пациентов, принимавших диуретики при поступлении в отделение неотложной помощи (138 ± 5 против 139 ± 4 ммоль / л и 101 ± 8 против 103 ± 6 ммоль / л, P < 0,0001). Средний уровень калия в сыворотке крови был выше у пациентов, принимавших диуретики (4,03 ± 0,63 против 3,93 ± 0,45 ммоль / л, P <0,0001). Пациенты, принимавшие диуретики при поступлении, также имели значительно более высокую среднюю концентрацию креатинина в сыворотке (116 ± 97 против 78 ± 56 мкмоль / л, P <0.0001). Среднее значение MDRD было выше в группе без диуретиков (58 ± 7 против 51 ± 14).

Всего у 845 пациентов (4% пациентов с измерениями натрия) была гипонатриемия при поступлении, 2630 (12%) гипернатриемия, 246 (11%) гипохлоремия и 245 (11%) гиперхлоремия. Гипокалиемия присутствовала у 2459 (11%), а гиперкалиемия — у 974 (4%). Гипофосфатемия наблюдалась у 611 (26%) пациентов, гиперфосфатемия — у 215 (9%), гипомагниемия — у 1308 (24%) и гипермагниемия — у 244 (5%) пациентов.Гипокальциемия была обнаружена у 956 (12%), а гиперкальциемия — у 108 (1%).

Гипонатриемия чаще встречалась у пациентов, принимавших диуретики (20% против 7,7%, P <0,0001). Абсолютное количество различных диуретиков, принимаемых пациентами, было связано с более высокой распространенностью гипонатриемии ( P <0,0001). 14% пациентов с гипонатриемией принимали петлевые диуретики, 12% диуретики тиазидного типа, 6% антагонисты альдостерона и 1% калийсберегающие диуретики.Гипонатриемия чаще наблюдалась у пациентов, принимавших петлевые диуретики (OR 1,23), тиазидные диуретики (OR 1,48), калийсберегающие диуретики (OR 1,64) и антагонисты альдостерона (OR 2,45), чем у пациентов без диуретиков ( P <0,0001 ). В модели многомерной регрессии использование тиазидных диуретиков (отношение шансов (OR) 1,44, P <0,0001) и антагонистов альдостерона (OR 2,4, P <0,0001) было связано с наличием гипонатриемии после поправки на возраст, пол. и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная с помощью MDRD.

Гипернатриемия чаще встречалась у пациентов, принимавших диуретики (2,2% против 1,6%, P = 0,03). Как и в случае гипонатриемии, распространенность гипернатриемии возрастала с увеличением количества принимаемых диуретиков ( P = 0,02). Петлевые диуретики были связаны со значительно большей распространенностью гипернатриемии, чем отсутствие лечения диуретиками ( P = 0,0023). Для всех других типов диуретиков достоверной разницы не было ( P > 0,05). Использование петлевых диуретиков было независимым фактором риска наличия гипернатриемии после поправки на возраст, пол и рСКФ, рассчитанную с помощью MDRD (OR 1.68, P = 0,0232).

Гипокалиемия значительно чаще встречалась у пациентов, принимавших диуретики (17% против 11%, P <0,0001). У пациентов, принимавших петлевые диуретики ( P = 0,0337), тиазидные диуретики ( P <0,0001) и калийсберегающие диуретики ( P <0,0001), гипокалиемия встречалась чаще, чем у пациентов, не получавших диуретической терапии. Не было обнаружено различий для антагонистов альдостерона ( P = 0,7) или ингибиторов карбоангидразы ( P = 0.9). В модели многомерной регрессии петлевые диуретики (OR 1,27, P = 0,0316), тиазидные диуретики (OR 2,18, P <0,0001) и калийсберегающие диуретики (OR 2,13, P = 0,0038) были связаны с наличие гипокалиемии. Мужской пол (OR 0,61, P <0,0001) также был связан с более низким риском гипокалиемии.

Гиперкалиемия значительно чаще встречалась у пациентов, принимавших диуретики (13% против 4%, P <0,0001). Распространенность гиперкалиемии была связана с количеством диуретиков, принимаемых пациентами ( P <0.0001). Все типы диуретиков были связаны с повышенной распространенностью гиперкалиемии ( P <0,05). В модели многомерной регрессии калийсберегающие диуретики (OR 3,3, P = 0,0044), антагонисты альдостерона (OR 1,76, P <0,0015) и возраст (OR 1,03, P <0,0001), мужской пол (OR 1,35, P <0,0001) и креатинин сыворотки (OR 2,23, P <0,0001) были связаны с наличием гиперкалиемии (более высокий MDRD защищал от наличия гиперкалиемии, OR 0.93, P <0,0001). Тиазидные диуретики были связаны с более низким риском гиперкалиемии (OR 0,65, P = 0,0054).

В модели многомерной регрессии наличие гипонатриемии (OR 1,29, P = 0,0117) и пожилой возраст (OR 1,01, P <0,0001) были связаны с необходимостью госпитализации, в то время как мужской пол был связан с меньший риск необходимости госпитализации (OR 0,86, P = 0,0186).

В целом госпитальная летальность составила 2.6%. Внутрибольничная летальность пациентов с гипонатриемией составила 6,8%, а пациентов с гипернатриемией — 2,6%. Пациенты с гипокалиемией имели внутрибольничную летальность 4,5%, в то время как 10,4% пациентов с гиперкалиемией умерли. И гипонатриемия (OR 1,55, P = 0,0003), и гипернатриемия (OR 3,21, P <0,0001) были предикторами повышенной смертности в модели многомерной регрессии после поправки на возраст, пол и рСКФ, рассчитанные с помощью MDRD. Наличие гипокалиемии (OR 1.89, P <0,0001) или гиперкалиемия (OR 2,35, P <0,0001) при поступлении также были связаны с более высокой летальностью в больнице. На рисунках 1 и 2 показаны кривые Каплана-Мейера для смертности у пациентов с диснатремией и дискалиемиями, а также у пациентов с нормальной концентрацией натрия в сыворотке крови.

Каплан — Кривая Мейера для смертности пациентов с гипонатриемией ( OR 1 . 55 , P = 0 . 004 ) или гипернатриемия ( OR 3 . 21 , P = 0 . 0001 ) по сравнению с пациентами с нормальным уровнем натрия в сыворотке.

Каплан — Кривая Мейера для смертности пациентов с гипокалиемией ( OR 1 . 89, P < 0 . 0001 ) или гиперкалиемия ( OR 2 . 35 , P < 0 . 0001 ) по сравнению с пациентами с нормальным сывороточный натрий.

Использование диуретиков и количество диуретиков при поступлении, а также креатинин сыворотки и возраст также были связаны с повышением внутрибольничной смертности ( P <0,0001).

Диуретики для лечения гипертонии | Лечение диабета

Хотя тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются незаменимыми лекарствами при лечении гипертонии, их роль в качестве препаратов первого или даже второго ряда вызывает споры.

Руководства Европейского общества кардиологов / Европейского общества гипертонии (ESC / ESH) рекомендуют рассматривать тиазидные диуретики как подходящие в качестве β-блокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина для начала и поддержания антигипертензивной терапии. (1).

Другая европейская позиция, одобренная Британским гипертоническим обществом, заключается в том, что диуретики и блокаторы кальциевых каналов должны быть препаратами первой линии у пациентов с гипертонией в возрасте ≥55 лет или чернокожих пациентов любого возраста, тогда как ингибиторы АПФ (или блокаторы рецепторов ангиотензина в в случае непереносимости ингибиторов АПФ) следует назначать препаратами первого ряда у гипертоников моложе 55 лет (http://nice.org.uk/CG034guidance).

Седьмой отчет Объединенного национального комитета (JNC VII) по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления рекомендует, чтобы тиазидные диуретики были предпочтительными препаратами для «большинства» пациентов с гипертонией, отдельно или в сочетании с препаратами других производителей. классы (2).

Настоящий обзор не ставит своей целью отрицать важную роль диуретиков в определенных группах пациентов (чернокожие, чувствительные к соли пациенты, сопутствующая сердечная недостаточность) или недооценивать их роль в комбинации нескольких препаратов у пациентов с резистентной артериальной гипертензией. Главный аргумент, который будет обсуждаться, — это место диуретиков как препаратов первого ряда или дополнительных препаратов в контексте имеющегося гипотензивного арсенала.

Сторонники спора будут утверждать, что диуретики должны оставаться предпочтительными препаратами для начального лечения многих пациентов с гипертонией, в то время как противники утверждают, что новые данные исследований, основанных на результатах, ставят под сомнение роль этих препаратов как первых. — антигипертензивная терапия и даже вторая линия.

THE PRO SIDE

Было показано, что снижение артериального давления (АД) снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности. Основное преимущество снижения АД связано с уменьшением риска инсульта и сердечной недостаточности (СН). Во многих исследованиях, в которых было документально подтверждено снижение частоты сердечно-сосудистых событий, гипотензивная терапия была основана на диуретиках (3–8).

Влияние диуретиков на заболеваемость и смертность от инсульта

В эпоху плацебо-контролируемых исследований несколько исследований подтвердили эффективность диуретиков в снижении заболеваемости и смертности от инсульта (6,7).В недавно опубликованном исследовании из Китая индапамид, назначаемый пациентам с инсультом или транзиторной ишемической атакой в ​​анамнезе, снижал риск инсульта на 31% (3). В исследовании защиты периндоприла от повторного инсульта (PROGRESS) (9) у пациентов с цереброваскулярным заболеванием комбинированная терапия диуретиком (индапамид) и ингибитором АПФ (периндоприл) снижала риск инсульта на 43% по сравнению с плацебо. Один только периндоприл, несмотря на снижение систолического АД на 5 мм рт. Ст., Снизил риск инсульта лишь на незначительные 5%.

Несколько исследований подтвердили более высокую эффективность диуретической терапии по сравнению с другими гипотензивными средствами в снижении риска инсульта (4–6,8,10,11). Во втором Австралийском национальном исследовании артериального давления (ANBP2) (10) смертельный инсульт случился в два раза чаще у пациентов, получавших ингибитор АПФ, чем у пациентов, получавших диуретик. В исследовании «Антигипертензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечного приступа» (ALLHAT) (4,5) хлорталидон превзошел альфа-блокатор доксазозин мезилат в профилактике инсульта и превзошел ингибитор АПФ лизиноприл в профилактике инсульта. у чернокожих особей.В исследовании Совета по медицинским исследованиям (MRC) в 1985 году было документально подтверждено, что бендрофлуазид почти в три раза эффективнее β-блокатора пропранолола гидрохлорида в предотвращении инсульта (8). В исследовании MRC с участием пожилых пациентов (6) гидрохлоротиазид и амилорид снижали риск инсульта, тогда как β-адреноблокаторы не снижали риск инсульта, несмотря на аналогичное снижение АД. В Международном исследовании нифедипина GITS: «Вмешательство как цель лечения гипертонии» (INSIGHT) 25 мг гидрохлоротиазида плюс амилорид 2.5 были так же эффективны, как 30 мг нифедипина для предотвращения инсульта (12).

В большом метаанализе с участием 48 220 пациентов Psaty et al. (13) обнаружили, что терапия высокими дозами диуретиков снижает риск инсульта на 51%, тогда как терапия β-адреноблокаторами снижает риск только на 29% ( P = 0,02). Klungel et al. (14) показали, что среди 1237 потребителей одного препарата без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе скорректированный риск ишемического инсульта был в 2–2 1/2 раза выше среди пользователей β-блокаторов, антагонистов кальция или ингибиторов АПФ, чем среди лиц, принимавших только мочегонное средство.Интересно, что даже у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями диуретики по-прежнему вызывали более низкий риск инсульта, чем другие препараты, хотя разница была значительно меньше. Недавнее исследование «Избегание сердечно-сосудистых событий с помощью комбинированной терапии у пациентов с систолической гипертензией» (ACCOMPLISH) показало, что комбинация ингибитора АПФ беназеприл с гидрохлоротиазидом была менее эффективной в снижении риска заранее определенных первичных конечных точек, чем комбинация беназеприла с амлодипином ( 15).Однако анализ пользы для отдельных компонентов первичных конечных точек показал, что для профилактики инсульта гидрохлоротиазид и амлодипин были одинаковыми. Таким образом, для профилактики инсульта мочегонное средство превосходит некоторые гипотензивные средства.

Эффект лечения диуретиками на HF

Тиазидный диуретик очень эффективен в предотвращении развития HF у пациентов с гипертонией. В большом метаанализе, который включал 18 долгосрочных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, терапия высокими дозами диуретиков снижала риск СН на 83%, а диуретики в низких дозах снижали риск СН на 42% (13).В исследовании «Гипертония у очень пожилых людей» (HYVET) индапамид снижал частоту сердечной недостаточности на 64% у очень пожилых пациентов с артериальной гипертензией (16). В INSIGHT диуретик был более эффективным, чем нифедипин, в предотвращении нефатальной сердечной недостаточности (12). В исследовании ALLHAT хлорталидон превосходил доксазозин, лизиноприл и амлодипин в предотвращении СН (4,5). Данные были подтверждены после тщательной оценки всех госпитализированных событий с сердечной недостаточностью (17). В субанализе ALLHAT хлорталидон превосходил другие агенты в предотвращении СН у участников с метаболическим синдромом и у пациентов с диабетом (18).Одним из аргументов против результатов исследования ALLHAT было то, что достигнутое АД в группе хлорталидона было ниже, чем достигнутое АД в других группах лечения. Однако анализ с использованием достигнутых уровней АД в качестве зависящих от времени ковариант модели пропорциональной регрессии рисков Кокса показал, что после корректировки АД различия в риске инсульта и сердечной недостаточности между группами лечения оставались статистически значимыми (18). В исследовании ACCOMPLISH комбинация беназеприла с гидрохлоротиазидом была так же эффективна, как комбинация беназеприла с амлодипином в профилактике сердечной недостаточности (15).Таким образом, очевидно, что диуретик очень эффективен и может превосходить другие агенты в предотвращении новых приступов сердечной недостаточности у пациентов с гипертонией.

Диуретики у пожилых людей

Гипертония гораздо чаще встречается у пожилых людей, и в этой возрастной группе особенно распространена изолированная систолическая гипертензия. Несколько плацебо-контролируемых исследований показали эффективность диуретиков в снижении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей (6,7,16,19). В программе «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP) (7) хлорталидон снижал у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией частоту общего инсульта на 36%, частоту серьезных сердечно-сосудистых событий на 32% и частоту возникновения всех причин. смертность на 13%.Мы показали в метаанализе, что у пожилых людей диуретики более эффективны, чем β-адреноблокаторы, в снижении АД (20). Более того, только диуретики снижали риск ишемической болезни сердца и смертности от всех причин (20). Исследование ALLHAT, которое показало превосходство диуретиков над другими антигипертензивными средствами по некоторым вторичным конечным точкам (см. Выше), не было определено как исследование пожилых людей, но 57,5% участников были в возрасте ≥65 лет; поэтому это исследование считается исследованием пожилых людей (4,5).Единственным исключением было исследование ANBP2, в котором лечение ингибитором АПФ у пожилых людей, особенно мужчин, привело к лучшим результатам, чем лечение диуретиками, несмотря на аналогичное снижение АД (10). Примечательно, что дизайн исследования ANBP2 был менее строгим, чем другие исследования, поскольку это было проспективное, рандомизированное, открытое, слепое исследование конечных точек (PROBE), допускающее предвзятость. В исследовании ANBP2 только 83% участников получали назначенное лечение, только 58% участников были случайным образом назначены на прием ингибитора АПФ, а 62% участников, назначенных на диуретик, все еще получали назначенное лечение в конце исследования ( 10).В недавнем исследовании HYVET (16) индапамид снижал частоту инсультов, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и смертности от всех причин. Примечательно, что в пилотном исследовании участники HYVET получали либо диуретик, либо ингибитор АПФ, либо плацебо, и только диуретики снижали риск инсульта, тогда как ингибиторы АПФ не снижали риск инсульта, несмотря на аналогичное снижение АД (21). Таким образом, кажется, что для пожилых пациентов мочегонное средство должно оставаться препаратом выбора.

Дополнительные преимущества диуретиков

Несколько исследований показали, что диуретики предотвращают развитие остеопороза и снижают риск переломов бедра (22–24).В рандомизированном двойном слепом двухлетнем исследовании Reid et al. (24) показали, что гидрохлоротиазид замедляет потерю кортикальной кости у нормальных женщин в постменопаузе. Schoofs et al. (23) показали в проспективном популяционном когортном исследовании, что тиазид защищает от переломов бедра и что этот защитный эффект исчезает в течение 4 месяцев после прекращения использования. Таким образом, помимо использования для снижения АД, тиазиды играют важную роль в профилактике остеопороза и переломов.

Терапия диуретиками может превратить тягучих в дипперы и тем самым предложить дополнительное терапевтическое преимущество в виде снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (25).

Повышение уровня глюкозы, вызванное диуретиками

Несколько исследований показали, что использование тиазидного диуретика увеличивает уровень глюкозы (4,12,26), но в этих исследованиях вторым препаратом был β-блокатор, нарушающий метаболизм глюкозы. В исследовании риска атеросклероза в сообществах (ARIC) оценивалась частота впервые возникшего диабета (NOD) через 3 и 6 лет у 12 550 взрослых, не страдающих диабетом. Пациенты, получавшие тиазидные диуретики, не подвергались большему риску последующего развития диабета, чем пациенты с артериальной гипертензией, которые не получали антигипертензивную терапию (27).В этом исследовании только пациенты с гипертонией, принимавшие β-адреноблокаторы, имели на 28% более высокий риск последующего диабета. В исследовании ACCOMPLISH не сообщалось о влиянии двух групп лечения на уровень глюкозы (15). Вероятно, что использование диуретиков с ингибитором АПФ не оказало отрицательного влияния на метаболизм глюкозы, как мы показали ранее (28). Если диуретик в высоких дозах отрицательно влияет на метаболизм глюкозы, это может быть связано с гипокалиемией (29–31). Анализ данных SHEP показал, что каждые 0.Снижение уровня калия в сыворотке крови на 5 мэкв / л в течение 1 года лечения было связано с повышенным на 45% скорректированным риском диабета (32). Добавки калия или комбинация тиазидов с ингибиторами АПФ или калийсберегающими агентами могут предотвратить диабет, индуцированный тиазидами (33). Комбинация тиазида с антагонистом альдостерона может не только предотвратить NOD, но и улучшить контроль АД (34). Похоже, что не все диуретики одинаковы по влиянию на инсулинорезистентность. Леонетти и др. (35) показали, что индапамид не оказывает вредного воздействия на толерантность к глюкозе.Влияние повышения уровня глюкозы, вызванного диуретиками, на долгосрочный риск сердечно-сосудистых заболеваний было зарегистрировано в нескольких исследованиях. Verdecchia et al. (36) сообщили о почти трехкратном повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний после 16 лет наблюдения у пролеченных пациентов с артериальной гипертензией (54%, получавших диуретики), у которых развился НОД; не было замечено никакой связи между использованием диуретиков и сердечно-сосудистыми событиями. При ретроспективном анализе данных ALLHAT в подгруппах не было выявлено значимой связи изменения уровня глюкозы натощак через 2 года с последующей ишемической болезнью сердца, инсультом, сердечно-сосудистым заболеванием, общей смертностью или терминальной стадией почечной недостаточности.Не было значимой связи заболеваемости диабетом через 2 года с клиническими исходами, за исключением ишемической болезни сердца (отношение рисков 1,64; P = 0,006), но отношение рисков было ниже и несущественным в группе хлорталидона (отношение рисков 1,46; ). P = 0,14) (37). Анализ 14,3-летнего наблюдения SHEP показал, что случайный диабет во время испытания среди участников, рандомизированных в группу плацебо, был связан с увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний более чем на 50%, но не у лиц, рандомизированных для приема диуретиков (38).Таким образом, изменения уровня глюкозы, вызванные диуретиками, могут подчеркивать меньшую прогностическую значимость.

Другие недостатки диуретиков

Диуретики могут вызывать некоторые вредные метаболические изменения. Наиболее частым нарушением обмена веществ является гипонатриемия, которая особенно часто встречается у пожилых женщин (39). Этот побочный эффект можно предотвратить, применяя низкие или средние дозы диуретиков и рекомендуя пациентам ограничить потребление жидкости. Вредные эффекты тиазида на липидный профиль в основном наблюдаются в краткосрочной перспективе и почти исчезают в долгосрочных исследованиях (40).

Роль диуретиков как дополнительной терапии

Недавно два крупных проспективных исследования поставили под сомнение роль тиазидов как дополнительной терапии (15,26). Англо-скандинавское исследование сердечных исходов (ASCOT) сравнивало β-блокатор атенолол с антагонистом кальция амлодипином. К атенололу добавляли тиазид, а к амлодипину — ингибитор АПФ, когда АД не достигало целевого значения. Первичные конечные точки существенно не различались между двумя схемами, но у меньшего числа людей, получавших схему на основе амлодипина, был фатальный и нефатальный инсульт, общее количество сердечно-сосудистых событий и процедур, а также смертность от всех причин.Из этого исследования мы можем только узнать, что атенолол менее эффективен, чем амлодипин, но мы не можем винить диуретик в худшем исходе. Исследование ACCOMPLISH было прекращено досрочно, когда стало ясно, что комбинация ингибитора АПФ с антагонистом кальция в одной таблетке превосходит комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком (15). Компоненты амлодипина и гидрохлоротиазида в одной комбинации таблеток можно титровать до 25 и 10 мг соответственно. Хотя доза амлодипина в исследовании была аналогична доза, демонстрирующая благоприятные исходы в других исследованиях исходов, диапазон доз гидрохлоротиазида (12.5–25 мг) был ниже диапазона доз (эквивалентного 25–50 мг), использованного в исследованиях, демонстрирующих положительный эффект тиазида на сердечно-сосудистые исходы (4,6,19). Информации о дополнительных антигипертензивных средствах не сообщалось, но рекомендованными дополнительными препаратами были альфа- и бета-блокаторы, влияние которых на сердечно-сосудистые исходы ниже. Следует отметить, что небольшая, но значимая разница АД (систолическое 0,9 мм рт.Правильный вывод исследования ACCOMPLISH заключается в том, что гидрохлоротиазид в дозе ≤25 мг / день может быть менее эффективным в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, чем полная доза амлодипина.

Результаты этого исследования подняли вопрос, одинаковы ли все диуретики тиазидного типа. В нескольких успешных исследованиях диуретиков использовался хлорталидон в дозе до 25 мг / день (4,5,7,41,42). Мета-анализ исследований, проведенных до 2004 г., показал схожие клинические исходы сердечно-сосудистых заболеваний для всего класса (43). Однако в этих исследованиях использовались дозы этих агентов, превышающие 12.В исследовании ACCOMPLISH использовалась доза гидрохлоротиазида 5–25 мг / сут. Последние данные показывают, что хлорталидон в 1,5–2 раза более эффективен в снижении АД, чем гидрохлоротиазид (44). Таким образом, для достижения положительного эффекта от диуретиков следует применять гидрохлоротиазид в дозе не менее 37,5 мг / сут. Другой тиазидоподобный диуретик, о котором меньше всего говорят, — это индапамид. Этот агент оказывает меньшее отрицательное влияние на метаболические параметры, чем другие диуретики (45,46), более эффективен, чем эналаприл в уменьшении массы левого желудочка (47), эквивалентен эналаприлу в снижении микроальбуминурии (48) и эффективен в снижении заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями. и смертность в клинических испытаниях (3,9,16,49).Таким образом, может оказаться целесообразным использование индапамида в качестве ведущего мочегонного средства.

КОНТРОЛЬНАЯ СТОРОНА

Систематические обзоры и мета-анализы не подтверждают, что тиазидные диуретики превосходят другие классы гипотензивных препаратов в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний (50). Эти результаты подтверждают позицию европейских рекомендаций, которые оставляют врачу возможность выбора и гибкость выбора среди доступных гипотензивных препаратов на основе нескольких соображений, включая эффективность, переносимость, убедительные показания, противопоказания, расу и стоимость.

Диуретики как препараты первого ряда: исследования, основанные на результатах

ALLHAT рассматривался как исследование, окончательно продемонстрировавшее превосходство диуретиков над другими классами гипотензивных препаратов. ALLHAT был разработан для проверки гипотезы о том, что комбинированная частота смертельной ИБС и нефатального инфаркта миокарда будет ниже на 16% у пациентов с артериальной гипертензией, получающих антагонист кальция (амлодипин), ингибитор АПФ (лизиноприл) или альфа-адреноблокатор (доксазозин). в качестве терапии первой линии, чем у субъектов, получавших хлорталидон в качестве терапии первой линии.В исследование было включено 42 418 пациентов из группы высокого риска в возрасте ≥55 лет, из которых 35% были чернокожими (4). Группа доксазозина была преждевременно прекращена из-за значительно более высокой частоты сердечной недостаточности.

Часто забывают, что исследование ALLHAT не смогло продемонстрировать свою основную цель, потому что частота первичной конечной точки не показала каких-либо статистических различий между группой хлорталидона и любой другой группой лечения (6-летняя частота событий: хлорталидон 11,5%, амлодипин 11,3%, лизиноприл 11.4%). По сравнению с хлорталидоном относительные риски составляли 0,98 (95% ДИ 0,90–1,07) для амлодипина и 0,99 (95% ДИ 0,91–1,08) для лизиноприла. Кроме того, смертность от всех причин не различалась между группами (4).

Единственные существенные различия в ALLHAT проявились при анализе некоторых вторичных конечных точек. Риск СН, который сам по себе не был заранее заданной вторичной конечной точкой, а просто составлял вторичной конечной точки (названной «комбинированное сердечно-сосудистое заболевание» и состоящий из ИБС + инсульта + процедур реваскуляризации + стенокардии + СН [госпитализирован или пролечен] + заболевание периферических артерий), было на 38% выше для амлодипина и на 15% для лизиноприла, чем для хлорталидона (оба P <0.01). Кроме того, риск инсульта, предварительно установленная вторичная конечная точка, был на 7% ниже для амлодипина, чем для хлорталидона ( P = NS), и на 15% выше для лизиноприла, чем для хлорталидона ( P = 0,02).

Эти результаты были связаны с более низким систолическим АД у пациентов, получавших хлорталидон, по сравнению с лизиноприлом (2 мм рт. Ст., P <0,001) и амлодипином (0,8 мм рт. Ст., P = 0,03) (4). Однако> 90% пациентов ALLHAT получали антигипертензивный препарат, в большинстве случаев мочегонное средство, во время рандомизации, когда они резко отказались от предыдущих препаратов и были полностью переведены на исследуемые препараты.Таким образом, пациенты, получавшие препараты, отличные от хлорталидона, с большей вероятностью восстанавливали жидкость, что потенциально могло быстро выявить признаки и симптомы сердечной недостаточности. С этой точкой зрения согласуется раннее расхождение кривой Каплана-Мейера, искривленной после рандомизации. Тем не менее, последующие апостериорные анализы с подтверждением явлений СН и поправкой на использование диуретиков перед приемом препарата подтвердили первоначальные результаты (17). Таким образом, ALLHAT не достиг своей основной цели, и доказательства превосходства хлорталидона над препаратами сравнения были основаны на анализе вторичных конечных точек.Следовательно, восторженное заявление о том, что «вердикт ALLHAT состоит в том, что тиазидные диуретики являются предпочтительным начальным лечением гипертонии», было чрезмерным. Кроме того, результаты, полученные с хлорталидоном, нельзя экстраполировать на гидрохлоротиазид или другие тиазидные диуретики. Продолжительность антигипертензивного действия хлорталидона значительно больше, чем у гидрохлоротиазида, о чем свидетельствует суточный амбулаторный мониторинг АД (44). Результаты ALLHAT согласуются с исследованием INSIGHT, в котором не удалось выявить различий исходов между диуретиком (гидрохлоротиазид плюс амилорид) и антагонистом кальция (нифедипин в желудочно-кишечной транспортной системе длительного действия) у 6 321 пациента с гипертонией в возрасте 55–80 лет.Опять же, нефатальная сердечная недостаточность (вторичная конечная точка) была менее частой в группе диуретиков, чем в группе антагонистов кальция ( P = 0,028) (12).

Еще одним крупным исследованием, которое не смогло продемонстрировать превосходство диуретиков над препаратами сравнения, было испытание ANBP2. Это было рандомизированное открытое исследование диуретиков и ингибиторов АПФ, проведенное с участием 6083 пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Ингибитор АПФ эналаприл и диуретик гидрохлоротиазид были рекомендованы в качестве начальной терапии, но окончательный выбор конкретного агента был оставлен на усмотрение исследователей, которые были семейными врачами.Первичная конечная точка исследования — сочетание сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от всех причин — была несколько реже в группе ингибиторов АПФ, чем в группе диуретиков (отношение рисков [HR] 0,89, 95% ДИ 0,79–1,00; P = 0,05) (10).

Диуретики как препараты второго ряда: исследования, основанные на результатах

ASCOT-BPLA (артериальное давление — опускающая рука) — многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное с участием 19 257 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 40–79 лет, у которых было как минимум три других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. .Пациенты были рандомизированы для лечения первой линии атенололом или амлодипином. В случае отсутствия контроля АД к атенололу добавляли бендрофлуметиазид, а к амлодипину — периндоприл. Таким образом, в исследовании сравнивали стратегию «старого лекарства» (только β-блокатор или диуретик) со стратегией «нового лекарства» (только антагонист кальция или ингибитор АПФ). Испытание было преждевременно прекращено через 5,5 лет из-за статистически значимого более низкого уровня смертности от всех причин, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других важных вторичных конечных точек в группе, принимавшей новые лекарства.Первичная конечная точка, совокупность нефатального инфаркта миокарда и летального исхода ИБС, не различалась между группами (ОР 0,90, 95% ДИ 0,79–1,02, P = 0,105) (26).

Хотя преимущества амлодипина и периндоприла перед атенололом и бендрофлуметиазидом, по-видимому, в значительной степени обусловлены более значительным снижением систолического АД на 2,7 мм рт. артериальная гипертензия или связанные с ней факторы риска.

ACCOMPLISH было двойным слепым рандомизированным исследованием, в котором 11 506 пациентов с артериальной гипертензией, осложненной поражением органов или ассоциированной с диабетом или явным сердечно-сосудистым заболеванием, были рандомизированы в группу беназеприл плюс амлодипин или беназеприл плюс гидрохлоротиазид в качестве первого шага лечения. Исследование было преждевременно остановлено после среднего периода наблюдения в 36 месяцев, поскольку была превышена граница заранее установленного правила прекращения. Риск первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин или нефатальное сердечно-сосудистое заболевание) был на 20% ниже для беназеприл-амлодипина, чем для беназеприл-гидрохлоротиазида (HR 0.80, 95% ДИ 0,72–0,90, P <0,001). Кроме того, комбинированная вторичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) была менее частой в группе беназеприл-амлодипина, чем в группе беназеприл-гидрохлоротиазида (HR 0,79, 95% ДИ 0,67–0,92, P = 0,002) (15).

Исследование ACCOMPLISH уникально по своему дизайну, поскольку доказывает превосходство фиксированной комбинации ингибитора АПФ и амлодипина над фиксированной комбинацией ингибитора АПФ и диуретика.Эти данные могут относить тиазидные диуретики к терапии третьей линии. Однако, поскольку исследуемая популяция состояла из сложных пациентов с артериальной гипертензией и ранее перенесенной ИБС, диабетом или повреждением органов в анамнезе, неясно, в какой степени эти результаты могут быть экстраполированы на менее неосложненных пациентов с артериальной гипертензией.

Диуретики и впервые возникший диабет

Диуретики повышают риск НОД. В сетевом метаанализе 22 клинических испытаний ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов и плацебо были связаны со значительно меньшим риском НОД по сравнению с диуретиками (51).Риск НОД не отличался между диуретиками и бета-адреноблокаторами (51).

Важно отметить, что NOD не был заранее определенной первичной конечной точкой ни в одном из этих исследований. Гипокалиемия, вызванная диуретиками, считается одной из возможных причин повышения уровня глюкозы (52), возможно, из-за нарушения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Также гиперурикемия, вызванная диуретиками, была связана с нарушением толерантности к глюкозе.

Споры вокруг проблемы NOD у леченных гипертоников сосредоточены не на диабетогенном эффекте диуретиков и β-адреноблокаторов, что считается само собой разумеющимся (1), а на противоречивой интерпретации немногих данных о прогностическом влиянии NOD, индуцированный этими препаратами.

В когортном исследовании нашей группы NOD предвещал риск последующего сердечно-сосудистого заболевания, который не отличался от такового при ранее известном диабете. Примечательно, что уровень глюкозы в плазме крови при поступлении и лечение диуретиками при последующем посещении были независимыми прогностическими факторами НОД (36). В ретроспективном анализе исследования Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) у пациентов с гипертонией, у которых развился NOD, был выявлен на 43% более высокий риск сердечных заболеваний по сравнению с людьми, у которых не развился диабет (53).NOD был связан с незначительно более высоким риском инфаркта миокарда ( P = 0,057) и значительно более высоким риском застойной сердечной недостаточности ( P = 0,017) (53). Эти результаты согласуются с отчетом о продолжающемся исследовании телмисартана в отдельности и в сочетании с глобальным конечным показателем рамиприла (ONTARGET), в котором NOD был связан с повышенным на 74% риском застойной сердечной недостаточности, требующей госпитализации (54).

Люди, которые скептически относятся к неблагоприятному прогностическому значению NOD, утверждают, что NOD не превратился в прогностический недостаток в большинстве исследований.В исследовании ALLHAT более высокая частота НОД в группе хлорталидона не повлияла на прогноз в этой группе, и аналогичная ситуация наблюдалась в других исследованиях (12). Однако часто забывают о том, что разные риски NOD вряд ли приведут к различным рискам жестких конечных точек в условиях доступных мега-испытаний. Мы подсчитали, что одно сердечно-сосудистое событие, специфически связанное с NOD, можно предотвратить для каждых 385–449 субъектов, получавших новые, а не старые (диуретики, β-блокаторы) гипотензивные препараты в течение ~ 4 лет (55).Следовательно, даже крупные исследования, такие как ALLHAT, могут быть недостаточно мощными для выявления неблагоприятного прогностического воздействия NOD (55).

В соответствии с этой точкой зрения, в исследовании ALLHAT частота ишемической болезни сердца была на 64% выше (95% ДИ 15–233) у субъектов, у которых развился НОД в первые 2 года наблюдения, чем у тех, кто это сделал. нет (56). Однако, когда группы хлорталидона, амлодипина и лизиноприла анализировались отдельно, повышенный риск ишемической болезни сердца был значительным только в группе лизиноприла (HR 2.23, 95% ДИ 1,07–4,62), но не в других группах, хотя значение P для члена взаимодействия не было значимым ( P = 0,21). Эффективность групп хлорталидона и амлодипина могла быть недостаточной для выявления неблагоприятного воздействия NOD на заболевание коронарной артерии, продемонстрированного в общей когорте ALLHAT. Мы утверждали, что меньшее снижение АД в группе лизиноприла по сравнению с другими группами могло позволить NOD раскрыть свое неблагоприятное прогностическое влияние (55).

В соответствии с этой интерпретацией, в ретроспективном анализе исследования SHEP, NOD был связан с более высоким риском общей смертности (HR 1,35, 95% CI 1,05–1,72) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (HR 1,56, 95%). ДИ 1,12–2,18) в группе плацебо, но не в группе активного лечения (38). Поскольку популяция SHEP состояла из пожилых пациентов с артериальной гипертензией с высоким риском развития событий в краткосрочной перспективе, благоприятное прогностическое влияние снижения АД в группе активного лечения могло перевесить неблагоприятное прогностическое влияние NOD.

В заключение, мы должны воздерживаться от недооценки неблагоприятного прогностического воздействия NOD, вызванного диуретиками и β-блокаторами, по отдельности или в комбинации, исключительно из-за неспособности большинства рандомизированных исследований выявить значительную связь между NOD и исходом. NOD, вызванный лекарствами или нет, остается важным неблагоприятным прогностическим маркером, которого следует предотвращать. Мы предложили пациентам с повышенным риском НОД (нарушение уровня глюкозы натощак, ожирение, метаболический синдром) диуретики и бета-блокаторы следует применять осторожно, с минимальной эффективной дозой и периодической проверкой уровня глюкозы в плазме, 2 ) следует избегать у субъектов с АД, нормализованным различными классами гипотензивных препаратов.

Диуретики и липиды

Тиазидные диуретики повышают общий холестерин и холестерин ЛПВП на 5–7%. В метаанализе 474 исследований (57) диуретики повышали уровни холестерина и триглицеридов, а повышение общего холестерина сопровождалось повышением холестерина ЛПНП. Повышение холестерина было дозозависимым и больше у чернокожих. Снижение уровня холестерина ЛПВП отмечалось только у больных сахарным диабетом. Потенциально неблагоприятное прогностическое влияние повышения общего холестерина и холестерина ЛПНП в очень долгосрочном плане может быть недооценено из-за относительно короткой продолжительности (обычно 3-5 лет) доступных интервенционных исследований.При работе с молодым гипертоническим пациентом маловероятно, что ожидаемое стойкое повышение общего холестерина и холестерина ЛПНП в течение десятилетий может быть полезным.

Диуретики и почки

Длительное использование диуретиков было связано с повышенным риском почечно-клеточного рака. В метаанализе Grossman et al. (58) обнаружили на 55% больше шансов (95% ДИ 42–71%, P <0,00001) почечно-клеточного рака у пациентов, получавших диуретики, по сравнению с теми, кто не принимал диуретики.Клетки почечных канальцев, которые являются основной мишенью для мочегонных средств, также являются местом возникновения злокачественных новообразований. Связь между лечением диуретиками и почечно-клеточной карциномой является потенциально важной проблемой, требующей твердого подтверждения в более крупных исследованиях.

Прекращение приема диуретиков

Прекращение приема диуретиков на ~ 83% более вероятно, чем прекращение приема ингибиторов АПФ (59). Вызывая повышенное выделение мочи, мочегонные средства могут увеличивать частоту мочеиспускания. Гиперактивный мочевой пузырь, определяемый как синдром, состоящий из неотложных позывов, с недержанием или без него, обычно связанный с никтурией, часто встречается у пожилых людей, принимающих диуретики.Хотя врачи часто пренебрегают этими симптомами, они могут вызывать беспокойство у пожилых людей.

Диуретики могут вызывать ряд других побочных реакций, потенциально ведущих к отмене. Гипокалиемия была предложена в качестве потенциального триггера аритмий и внезапной сердечной смерти (60), хотя ее влияние сейчас меньше, чем в прошлом, из-за широкого использования низких доз тиазидов, калийсберегающих диуретиков и комбинаций с ингибиторами АПФ или ангиотензином. блокаторы рецепторов. Мышечные судороги могут вызвать подозрение на гипокалиемию.Гипонатриемия — еще один коварный побочный эффект диуретиков, который особенно часто возникает у пожилых женщин после длительного приема препарата. Гиперурикемия — это дозозависимый эффект, который может привести к острому подагрическому артриту.

Диуретики — Фармакология — Ветеринарное руководство Merck

Фуросемид — производное сульфонамида и наиболее часто применяемое в ветеринарии мочегонное средство. Фуросемид — петлевой диуретик; он подавляет реабсорбцию натрия и хлорида в толстой восходящей петле Генле, что приводит к потере натрия, хлорида и воды с мочой.Фуросемид вызывает благоприятные гемодинамические эффекты еще до появления диуреза. Вазодилатация увеличивает почечный кровоток, тем самым увеличивая почечную перфузию и уменьшая задержку жидкости. Похоже, что расширение почечных сосудов зависит от местного синтеза простагландинов.

Период полувыведения фуросемида у большинства животных короткий (~ 15 мин). Эффект достигает максимума через 30 мин после внутривенного введения и через 1-2 часа после перорального введения. Продолжительность диуретического действия составляет 2 и 6 часов после внутривенного и перорального введения соответственно.Фуросемид сильно связан с белками (91–97%), почти полностью с альбумином. Он выводится через почки через почечную канальцевую секрецию. Биодоступность перорального фуросемида низкая (абсорбируется только 50%).

Фуросемид обычно дозируется для достижения эффекта. При острой краткосрочной терапии назначаются однократные внутривенные, внутримышечные или подкожные дозы 4–6 мг / кг. Основным побочным эффектом от однократного введения больших доз является резкое уменьшение внутрисосудистого объема, которое ухудшает сердечный выброс и гипотензию, а также может спровоцировать острую почечную недостаточность.Хроническая терапия у кошек и некоторых собак может проводиться каждые два или три дня. У животных с почечной недостаточностью могут потребоваться более высокие, чем обычно, дозы фуросемида из-за функциональных нарушений почечных канальцев и связывания фуросемида с белком в моче. Если для контроля задержки жидкости требуются повышенные дозы фуросемида, добавление других типов лекарств, изменяющих объем, таких как калийсберегающий диуретик или ингибитор ангионтензинпревращающего фермента (АПФ), может помочь избежать побочных эффектов.

Терапия фуросемидом связана с рядом побочных эффектов. По характеру своего механизма действия он вызывает обезвоживание, истощение объема, гипокалиемию и гипонатриемию, которые могут быть чрезмерными и вредными. Наиболее важным лекарственным средством взаимодействия фуросемида является дигоксин и дигитоксин гликозидов наперстянки. Гипокалиемия, вызванная диурезом фуросемида, усиливает токсичность наперстянки. Пока животные продолжают есть, гипокалиемия обычно не развивается. Гипокалиемия также предрасполагает животных к гипонатриемии за счет усиления секреции антидиуретического гормона и обмена ионов натрия на потерянные внутриклеточные ионы калия.Одновременный прием НПВП может нарушать контролируемую фуросемидом простагландин-контролируемую почечную вазодилатацию и снижать диуретический эффект. Обезвоживание дыхательных путей, вызванное фуросемидом, может обострить респираторное заболевание.

Диуретики в лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью и гипертонией

Возможные нежелательные эффекты диуретиков связаны с их дозозависимыми фармакологическими действиями или представляют собой идиосинкразические реакции.Наиболее частые и важные фармакологически обусловленные нежелательные эффекты диуретиков у пациентов с ХСН и артериальной гипертензией заключаются в активации нейроэндокринной системы, в неблагоприятных изменениях обменов натрия, калия, кальция и магния, в неблагоприятном сдвиге углеводного обмена и в гиперурикемии. Калий-удерживающие диуретики могут неблагоприятно влиять на кислотно-щелочной баланс у пациентов с предрасположенностью к ацидозу.

Активация нейроэндокринной системы

Диуретики повышают активность системы RAA, главным образом за счет их воздействия на почки, у пациентов с сердечной недостаточностью. ^52,53 Эта активация имеет различные функциональные и структурные негативные последствия для пациентов с ХСН и гипертонией; поэтому его следует профилактически свести к минимуму, назначив диету, содержащую оптимальное количество натрия, и используя минимальную эффективную дозу диуретика. Повышенная активность системы RAA может быть ослаблена или нейтрализована применением таких препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II и спиронолактон. Было обнаружено, что внутривенный фуросемид увеличивает уровень аргинина вазопрессина в плазме, по-видимому, по неосмотическому механизму. ⁵⁴ Этот сдвиг может иметь пагубные последствия для функции сосудов и может способствовать развитию гипонатриемии.

Гипонатриемия

Способность почек разжижать мочу, то есть выводить воду из организма, нарушается при ХСН. Процессы, лежащие в основе этого функционального изменения, плохо изучены. Повышенная симпатическая активность, которая возникает при ХСН, и, возможно, повышение уровня ангиотензина II, натрийуретических пептидов и некоторых эндотелинов и простагландинов, которые также имеют место при этом синдроме, увеличивают осмотически-независимую продукцию и высвобождение аргинина вазопрессина и, таким образом, приводят к повышенной реабсорбции вода из почечной канальцевой системы и способствует развитию гипонатриемии. ⁵⁵ Чрезмерное ограничение потребления натрия и потребления воды или гипотонической жидкости в ответ на жажду, вызванное повышенными потерями натрия и воды, например, при интенсивном потоотделении, может привести к гипонатриемии у пациентов с ХСН, принимающих диуретики.

Натрийуретическое действие диуретиков может привести к развитию гипонатриемии у пациентов с ХСН. ⁵⁶ Гипонатриемия чаще всего вызывается диуретиками тиазидного типа и их комбинациями фиксированных доз с удерживающим калий агентом. ⁴⁸ Женщины, пожилые люди и пациенты с запущенной ХСН подвергаются более высокому риску развития гипонатриемии, вызванной диуретиками.

Самая простая мера, направленная на снижение риска гипонатриемии, заключается в сокращении потребления воды.

Гипокалиемия

Петлевые диуретики и диуретики тиазидного типа увеличивают калийурез дозозависимым образом и, таким образом, имеют тенденцию к снижению концентрации калия в сыворотке крови. ⁵⁷ Блокаторы натриевых каналов амилорид и триамтерен и спиронолактон, антагонист альдостерона, при совместном назначении в адекватных дозах значительно ослабляют или притупляют увеличение калийуреза, вызванное петлевыми и ранними дистальными канальцевыми диуретиками. ⁵⁷ Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II имеют тенденцию повышать концентрацию калия в сыворотке.

Гипокалиемия вызывает слабость скелетных мышц, которая может выражаться в повышении утомляемости, и способствует возникновению сердечных аритмий.

Коррекция гипокалиемии полностью устраняет почти все вызываемые ею расстройства. Однако для того, чтобы обратить вспять увеличение сердечной аритмогенности, необходимо также устранить истощение запасов магния в организме, которое во многих случаях сопровождает гипокалиемию.Замещение калия ⁵⁸ — наиболее эффективная терапия гипокалиемии. Спиронолактон и амилорид могут способствовать коррекции низкого уровня калия в сыворотке крови, но дополнительный натрийуретический эффект этих калий-удерживающих диуретиков способствует развитию гипонатриемии, а совместное применение калийных добавок и калий-удерживающих препаратов может привести к гиперкалиемии.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия увеличивает выработку альдостерона и может вызвать сердечную смерть.Почечная недостаточность предрасполагает к развитию и может вызывать гиперкалиемию.

Добавки калия могут повышать концентрацию калия в сыворотке до нежелательного уровня. Калий-удерживающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина-II, нестероидные противовоспалительные препараты и многие другие агенты ^59,60 могут вызывать или способствовать развитию гиперкалиемии, в основном, когда они назначаются вместе с добавками калия.

Гипокальциемия и гиперкальциемия

Петлевые диуретики увеличивают почечную экскрецию кальция и тем самым снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. ⁶¹ Эти агенты не следует использовать, если они не являются незаменимыми, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых наблюдается гипокальциемия или которые предрасположены к образованию почечных кальциевых камней.

Ранние дистальные канальцевые диуретики вызывают задержку кальция в почках; ⁶¹ , следовательно, эти вещества не следует использовать у пациентов с гиперкальциемией. Диуретики тиазидного типа являются препаратами выбора для пациентов с ХСН, склонных к образованию кальциевых камней в почках, поскольку они, по-видимому, предотвращают кальциевый мочекаменную болезнь, воздействуя на почки, обрабатывающие кальций. ⁶²

Амилорид снижает кальциурез, ⁶³ ослабляет кальциуретический эффект петлевых диуретиков ⁶⁴ и усиливает удерживающий кальций эффект тиазидов. ⁶⁵

При лечении гипокальциемии у пациентов, принимающих диуретики, необходимо учитывать, что это может быть связано с дефицитом магния. ^66,67

Истощение запасов магния

Петлевые и ранние дистальные канальцевые диуретики усиливают магнезиурез. ^67,68,69 Амилорид и спиронолактон имеют тенденцию вызывать умеренную задержку магния в почках, и они ослабляют или противодействуют избыточному магнезиурезу, вызванному петлевыми и диуретиками тиазидного типа. ^67,68

Магнезиуретическое действие обычных диуретиков может привести к истощению запасов магния в организме у пациентов с ХСН. ^70,71 Истощение запасов магния более вероятно у некоторых пациентов, включая тех, кто также страдает диабетом, алкоголиков, реципиентов трансплантата сердца, получавших иммунодепрессант циклоспорин, и людей с низким потреблением магния. ^66,70,71,72 Истощение запасов магния часто сопровождает гипокалиемию у пациентов, принимающих диуретики, и уступает место гипокальциемии. ^66,67 Вероятность возникновения сердечных аритмий у пациентов с гипокалиемией или получающих дигиталис увеличивается за счет истощения запасов магния. ⁷³ Истощение запасов магния у пациентов с ХСН, получающих петлю или диуретики тиазидного типа, следует лечить добавками магния. ^70,71

Изменения в углеводном обмене

Лечение петлевыми или ранними дистальными канальцевыми диуретиками снижает толерантность к глюкозе и может спровоцировать гипергликемию. ⁷⁴ У пациентов с сахарным диабетом диуретики обычно повышают уровень сахара в крови и гликозилированный гемоглобин. Механизм этого, казалось бы, неизбежного воздействия диуретиков на метаболизм углеводов, которому, по-видимому, способствует гипокалиемия и, возможно, истощение запасов магния, не совсем понятен. Было обнаружено, что диуретики уменьшают секрецию инсулина и вызывают резистентность к инсулину, но ни одно из этих изменений не является постоянным признаком непереносимости глюкозы, вызванной диуретиками. ⁷⁵ Диуретики также могут способствовать развитию гиперосмолярного некетотического синдрома у пациентов с диабетом. ⁷⁶

Калий-удерживающие диуретики следует использовать с большой осторожностью в случаях инсулинозависимого сахарного диабета, учитывая, что эти пациенты склонны к развитию метаболического ацидоза и что эти препараты снижают почечную экскрецию ионов водорода и, таким образом, имеют тенденцию к снижение pH плазмы.

Гиперурикемия

Распространенность гиперурикемии высока у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.Гиперурикемия, которая, по-видимому, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний ⁷⁷ и является маркером плохого прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью, ^78,79 может оказывать пагубное воздействие на почки и мочевыводящие пути. ^80,81

Прогрессирующие степени почечной недостаточности сменяются все более высокими значениями концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Когда почечная функция не нарушена, снижение почечной экскреции уратов, образующихся в канальцевом нефроне, является важным фактором, определяющим гиперурикемию у пациентов с ХСН и / или артериальной гипертензией. ^82,83 Сокращение потребления натрия снижает выведение уратов почками и способствует развитию гиперурикемии, вызванной диуретиками.

Диуретики являются основным причинным фактором гиперурикемии у пациентов с ХСН. ⁸⁰ Используемые диуретики снижают почечную экскрецию уратов и увеличивают концентрацию мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от дозы, ^84,85 , очевидно, за счет смещения баланса процесса секреции-реабсорбции, которому подвергается мочевая кислота в проксимальных отделах нефрона. каналец в сторону реабсорбции.Диуретик тиазидного типа тиениловая кислота (тикринафен), который недоступен в большинстве стран, увеличивает выведение мочевой кислоты почками. ⁸⁶ Ранний диуретик из дистальных канальцев циклетанин не влияет на почечный выход уратов ⁸⁷ и не повышает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке ⁸⁸ в дозах, используемых для лечения гипертонии; Возможное применение циклетанина у пациентов с ХСН еще предстоит изучить.

Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, вызванное диуретиками, может быть ослаблено или нейтрализовано ингибиторами АПФ, ^89,90 , поскольку эти вещества увеличивают почечную экскрецию уратов. ^{64,91,92,93,94} Концентрация мочевой кислоты в сыворотке обычно снижается после добавления ингибитора АПФ к терапевтической схеме у пациентов с ХСН, у которых наблюдается гиперурикемия, вызванная диуретиками; это позволяет снизить дозу или прекратить использование аллопуринола у многих пациентов, которые получают этот препарат для снижения выработки мочевой кислоты. Было обнаружено, что антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан увеличивает почечную экскрецию уратов у здоровых субъектов, ⁹⁵ , и было обнаружено, что и лозартан, и ирбесартан ослабляют вызванное гидрохлоротиазидом повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с гипертонией. ^96,97

Изменения кислотно-щелочного баланса

Калий-удерживающие диуретики вызывают задержку ионов водорода в почках и, таким образом, вызывают ацидоз, ⁴⁸ , особенно у пациентов из группы риска, таких как люди с почечной недостаточностью, пациенты, которые также страдают инсулинозависимым диабетом и пожилые люди.

Петлевые диуретики и диуретики тиазидного типа обычно вызывают стойкий гипокалиемико-гопохлоремический алкалоз, который обычно протекает в легкой форме и не требует лечения. ⁹⁸ Однако эти вещества не снижают в значительной степени pH мочи. Это связано с тем, что обычные диуретики оказывают фармакологическое действие, которое приводит к противоположным изменениям в отношении почечной экскреции ионов водорода. Обычные диуретики блокируют реабсорбцию отфильтрованного натрия в основном месте почечного действия, а часть нереабсорбированного натрия реабсорбируется в обмен на калий и ионы водорода, которые выводятся в собирательный проток. Таким образом, выведение ионов водорода имеет тенденцию к увеличению, а pH мочи — к снижению.Однако почечная экскреция ионов водорода имеет тенденцию к снижению в результате ингибирования карбоангидразы, которую большинство петлевых веществ и веществ тиазидного типа вызывают в проксимальных канальцах.

Петлевой диуретик торасемид в отличие от фуросемида, буметанида и пиретанида и диуретиков тиазидного типа не действует на проксимальный каналец нефрона; ^99,100 Следовательно, торасемид значительно снижает pH мочи в дозах, используемых для лечения ХСН (AJ Reyes и WP Leary, неопубликованные результаты).Следовательно, торасемид должен быть петлевым диуретиком выбора у пациентов с естественным риском развития ацидоза или у пациентов, принимающих калий-удерживающие диуретики.